Um estudo de TYK-00540 em pacientes adultos com tumores sólidos (ASOTIAPWST)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos.

2. Na fase de escalonamento de agente único, os indivíduos devem cumprir o seguinte critério na triagem: tumores sólidos localmente avançados/metastáticos confirmados histologicamente ou citologicamente que não possuem, falharam ou intoleraram o padrão de tratamento (SOC). os indivíduos devem preencher os seguintes critérios na triagem: Coorte 1: HGSOC resistente à platina confirmado histologicamente ou citologicamente (resistente à platina: responde inicialmente ao tratamento com medicamentos que contêm platina, mas depois volta dentro de um período de 6 meses; apenas mulheres serão inscrito). Coorte 2: TNBC localmente avançado/metastático confirmado histologicamente ou citologicamente que receberam duas linhas de regimes de tratamento padrão (SOC), incluindo:

   1. Qualquer tratamento prévio pode ser considerado como um dos regimes SOC se executado em pacientes com status de receptor triplo-negativo, independentemente do tipo patológico anterior;
   2. Para pacientes cujo tratamento foi alterado devido à intolerância à toxicidade, os regimes intoleráveis ​​podem ser incluídos como um dos padrões anteriores de regimes de cuidados;
   3. Para quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante, se ocorrer recidiva ou progressão da doença para doença localmente avançada ou metastática durante o tratamento ou dentro de 12 meses após a descontinuação do tratamento (pelo menos 2 ciclos foram concluídos), será considerado como um dos regimes SOC ;
   4. Para pacientes com mutações germinativas BRCA1/BRCA2 documentadas, se eles tiverem sido tratados com um inibidor de PARP aprovado, então o inibidor de PARP pode ser considerado como uma das 2 linhas de regimes SOC anteriores necessários.

   Na fase de escalonamento do agente combinado e expansão da combinação (Coorte 3), os indivíduos devem preencher os seguintes critérios na triagem: câncer de mama ER+/HER2 com recidiva ou progressão após tratamento com inibidores de CDK4/6 (sem tratamento prévio com fulvestrant ou outros SERDs, SERCA; sem contraindicações ao uso de fulvestrant; para estágios de doença localmente avançados ou metastáticos, o número de linhas de quimioterapia ≤ 1). Nota: Carcinoma da mama confirmado histologicamente que expressa ER positivo (≥1% de células tumorais que expressam ER como positivo na coloração IHC, recomendado pela ASCO/CAP Guideline Update 2020. Para fins do estudo de expansão, apenas a coloração ER+ IHC ≥10% será considerada ER+ nesta coorte. HER2 negativo é definido como IHC 0 ou 1+, ou IHC 2+, mas confirmado pelo ISH negativo, recomendado pela Diretriz ASCO/CAP 2018.

3. Os indivíduos na fase de escalonamento devem ter lesões mensuráveis ​​ou avaliáveis ​​no início do estudo; Lesões mensuráveis ​​necessárias na fase de expansão (RECIST 1.1).
4. O desempenho do ECOG é de 0 a 1 e não há deterioração nas 2 semanas anteriores à primeira dose.
5. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
6. Funções orgânicas adequadas, definidas como: ALT ou AST ≤ 2,5×o limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5×ULN com envolvimento hepático documentado (como metástase hepática ou tumor biliar primário) e Bilirrubina total ≤ 1,5×ULN (indivíduos com doença de Gilbert pode ser inscrito com aprovação do Patrocinador); Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×109/L, Contagem de plaquetas ≥ 80 ×109/L e Hemoglobina (Hb) ≥ 9 mg/dL, não necessitando de fator de crescimento e suporte transfusional por pelo menos 14 dias antes da triagem; Função renal adequada, depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault). Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%.
7. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB) ou comitê de ética independente (IEC).
8. Disposição de homens e mulheres com potencial reprodutivo para observar o controle de natalidade convencional e eficaz durante o tratamento e 6 meses após a última dose do tratamento do estudo; isso pode incluir métodos de barreira, como preservativo ou diafragma com gel espermicida.

Critério de exclusão:

1. Alergia conhecida a qualquer excipiente dos comprimidos TYK-00540 (para a fase de escalonamento do agente combinado e a fase de expansão da combinação, contra-indicações conhecidas ao fulvestrant também devem ser consideradas).
2. Indivíduos com terapia anterior de: Tratamento antitumoral sistêmico, como quimioterapia padrão, medicamentos direcionados macromoleculares e terapia medicamentosa imunológica nos 28 dias anteriores à primeira dose; recepção de terapia endócrina, medicamentos direcionados a pequenas moléculas e fluorouracila oral nos 14 dias anteriores à primeira dose; recepção de nitrosoureias e mitomicina nas 6 semanas anteriores à primeira dose Cirurgia de grande porte (exceto cirurgias menores, como apendicite e biópsia de tumor) nas 4 semanas anteriores ao início planejado de TYK-00540. Indivíduos que tomaram inibidores da bomba de prótons (IBP) nos 7 dias anteriores à primeira dose de TYK-00540 ou que necessitam de continuação da terapia durante o estudo. Indivíduos que estavam recebendo e precisam continuar o tratamento com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc ou potencialmente causar taquicardia ventricular Torsade de pointe durante o tratamento. Participação em outros ensaios clínicos (excluindo ensaios clínicos de medicamentos não intervencionistas) nos 28 dias anteriores à primeira dose; Transplante alogênico prévio de medula óssea.
3. Indivíduos com outras doenças malignas ou história de outros tumores malignos, exceto carcinoma basocelular da pele curado ou carcinoma espinocelular, carcinoma in situ do colo do útero, câncer papilar da tireoide, carcinoma in situ do ducto mamário ou outros tumores malignos que sobreviveram por mais de 5 anos.
4. Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maiores que o Grau 1 do NCI CTCAE no momento do início do tratamento do estudo, com exceção da alopecia de Grau 2 e neuropatia anterior relacionada à terapia com platina.
5. Pacientes com tumores primários do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC que falharam na terapia local. Pacientes que são assintomáticos ou clinicamente estáveis ​​e não necessitam de esteróides e outros tratamentos para metástases no SNC ≥ 28 dias e são radiograficamente estáveis ​​durante o período de triagem podem ser inscritos.
6. O sujeito apresenta sintomas de compressão da medula espinhal devido ao tumor.
7. Derrame incontrolável ou mal controlado de tórax, abdômen, pelve ou pericárdio.
8. Quaisquer anormalidades iniciais do ECG de 12 derivações que possam prejudicar a segurança dos indivíduos (como intervalo QTc basal ≥ 470 mseg, bloqueio completo do ramo esquerdo (BRE), infarto agudo do miocárdio ou não especificado, alterações isquêmicas ativas do segmento ST-T do miocárdio com significado clínico , bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau ou bradicardia ou taquicardia grave).
9. Teve algum dos seguintes sintomas nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, síndrome do QT longo, torsades de pointes, arritmias (bloqueio de ramo duplo, como bloqueio de ramo direito (RBBB) com bloqueio de ramo anterior ou posterior esquerdo, terceiro- bloqueio atrioventricular de grau), angina instável, cirurgia de revascularização miocárdica coronária/periférica, insuficiência cardíaca crônica sintomática (ICC), função cardíaca grau III ou IV conforme definido pela New York Heart Association, acidente cerebrovascular, isquemia cerebral transitória, embolia pulmonar sintomática e /ou outros episódios de doença tromboembólica clinicamente significativos. NCI CTCAE ≥ arritmia persistente de grau 2, qualquer grau de fibrilação atrial (a fibrilação atrial assintomática não complicada era necessária para ser ≥ grau 2). A inscrição de pacientes que possuem um dispositivo de ritmo cardíaco/marcapasso implantado com QTcF > 470 mseg precisa ser discutido pelos investigadores e patrocinador.
10. Indivíduos com qualquer outra doença ou condição médica que seja instável ou que possa afetar sua segurança ou adesão ao estudo, qualquer doença sistêmica grave ou não controlada, incluindo hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg). Diabetes não controlado, sangramento ativo, lesões oculares e outras doenças graves do sistema mental, neurológico, cardiovascular ou respiratório.

11. Infecções ativas conhecidas, incluindo infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV), exceto para portadores crônicos assintomáticos de HBV ou HCV. As infecções ativas por HBV, HCV ou HIV são definidas como:

    1. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e HBV-DNA ≥ 2.000 cps/mL ou 500 UI/mL; Pacientes HBsAg negativos e anti-HBc positivos apresentam alto risco de reativação do VHB e necessitam de terapia antiviral supressiva antes do início da terapia contra o câncer;
    2. Anticorpo anti-HCV positivo e HCV-RNA > limite superior normal definido pelos locais;
    3. Anticorpo anti-HIV positivo com infecções oportunistas não controladas; anticorpo anti-HIV positivo com contagem de CD4+ < 350 células/uL que requer terapia anti-HIV antes do tratamento do câncer; outras condições que permitem a TARV concomitante, mas a terapia não é tolerada e que as toxicidades são confundidas com as toxicidades dos medicamentos em investigação.
12. História de doença pulmonar intersticial diagnosticada positivamente ou pneumonia intersticial (DPI), DPI induzida por medicamentos ou pneumonite por radiação que requer terapia hormonal, ou qualquer evidência de DPI ativa (por exemplo, início agudo ou pneumonite progressiva/fibrose pulmonar no início do estudo), ou doença pulmonar sintomas que não são adequados para inscrição no julgamento do investigador ou os fatores de alto risco que podem causar doença pulmonar intersticial e não são adequados para inscrição.
13. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas na triagem que podem afetar a ingestão, transporte ou absorção de medicamentos (como disfagia, náuseas e vômitos incontroláveis, úlcera gástrica ativa, colite ulcerativa, doença de Crohn, diarréia crônica, obstrução intestinal, doenças gástricas que requerem administração de longo prazo de IBPs sem cura, etc.).
14. Hipercoagulabilidade clinicamente significativa.
15. Mulheres grávidas e lactantes.
16. Sujeitos que, na opinião do investigador, não seriam adequados para participação neste estudo (por exemplo, não estão de acordo com o tratamento do melhor benefício do sujeito, adesão do sujeito, etc.).