Исследование TYK-00540 у взрослых пациентов с солидными опухолями (ASOTIAPWST)

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет.

2. На этапе эскалации монопрепарата субъекты должны соответствовать следующему критерию при скрининге: гистологически или цитологически подтвержденные местно-распространенные/метастатические солидные опухоли, которые не соответствуют стандарту лечения (SOC), не соответствуют или непереносимы. Субъекты должны соответствовать следующим критериям при скрининге: Когорта 1: гистологически или цитологически подтвержденная резистентность к платине HGSOC (резистентность к платине: сначала реагирует на лечение препаратами, содержащими платину, но затем возвращается в течение 6 месяцев; только субъекты женского пола будут записался). Когорта 2: Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный/метастатический ТНРМЖ, получившие две линии стандартных схем лечения (SOC), включая:

   1. Любое предшествующее лечение может рассматриваться как одна из схем SOC, если оно проводится пациентам с тройным негативным рецепторным статусом независимо от предыдущего патологического типа;
   2. Для пациентов, лечение которых было изменено из-за непереносимости токсичности, непереносимые схемы могут быть включены в качестве одного из предшествующих стандартов схем лечения;
   3. Для неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапии, если во время лечения или в течение 12 месяцев после прекращения лечения (пройдено как минимум 2 цикла) возникает рецидив или прогрессирование заболевания до местно-распространенного или метастатического, это будет рассматриваться как одна из схем SOC. ;
   4. Для пациентов с документально подтвержденными мутациями BRCA1/BRCA2 зародышевой линии, если они лечились утвержденным ингибитором PARP, ингибитор PARP можно рассматривать как одну из двух линий требуемых предыдущих схем SOC.

   На этапе эскалации комбинации препаратов и фазы расширения комбинации (группа 3) субъекты должны соответствовать следующим критериям при скрининге: ER+/HER2-рак молочной железы, у которых наблюдался рецидив или прогрессирование после лечения ингибиторами CDK4/6 (без предварительного лечения фулвестрантом или другие SERD, SERCA; отсутствие противопоказаний к применению фулвестранта; при местно-распространенной или метастатической стадии заболевания количество линий химиотерапии< 1). Примечание. Гистологически подтвержденная карцинома молочной железы, экспрессирующая положительный ER (≥1% опухолевых клеток, экспрессирующих ER как положительный при окрашивании IHC, рекомендовано обновлением рекомендаций ASCO/CAP 2020). Для целей расширенного исследования только окрашивание ER+ IHC ≥10% будет считаться ER+ в этой когорте. Отрицательный HER2 определяется как IHC 0 или 1+ или IHC 2+, но подтверждается отрицательным результатом ISH, рекомендованным ASCO/CAP Guideline 2018.

3. Субъекты в фазе эскалации должны иметь измеримые или поддающиеся оценке поражения на исходном уровне; На этапе расширения необходимы измеримые поражения (RECIST 1.1).
4. Статус эффективности ECOG составляет от 0 до 1, и в течение 2 недель до приема первой дозы ухудшения не наблюдается.
5. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
6. Адекватные функции органов, определяемые как: АЛТ или АСТ ≤ 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5 × ВГН при подтвержденном поражении печени (например, метастазы в печени или первичная опухоль желчных путей) и общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (субъекты с болезнью Жильбера могут быть зачислены с одобрения Спонсора); Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥ 80×109/л и гемоглобин (Hb) ≥ 9 мг/дл, не требующие фактора роста и переливания крови в течение как минимум 14 дней до скрининга; Адекватная функция почек, клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта). Функция свертывания крови: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%.
7. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие, одобренное институциональным наблюдательным советом (IRB) или независимым комитетом по этике (IEC).
8. Готовность мужчин и женщин репродуктивного потенциала соблюдать традиционные и эффективные методы контроля над рождаемостью на время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; это может включать барьерные методы, такие как презерватив или диафрагма со спермицидным гелем.

Критерий исключения:

1. Известная аллергия на любые вспомогательные вещества таблеток TYK-00540 (для фазы эскалации комбинации и фазы расширения комбинации следует также учитывать известные противопоказания к фулвестранту).
2. Субъекты, ранее проходившие: системное противоопухолевое лечение, такое как стандартная химиотерапия, макромолекулярные таргетные препараты и иммунологическая лекарственная терапия, в течение 28 дней до приема первой дозы; прием эндокринной терапии, низкомолекулярных таргетных препаратов и перорального фторурацила в течение 14 дней до приема первой дозы; прием нитрозомочевины и митомицина в течение 6 недель до первой дозы. Крупное хирургическое вмешательство (за исключением небольших операций, таких как аппендицит и биопсия опухоли) в течение 4 недель до запланированного начала применения TYK-00540. Субъекты, принимавшие ингибиторы протонной помпы (ИПП) в течение 7 дней до приема первой дозы TYK-00540 или нуждающиеся в продолжении терапии во время исследования. Субъекты, которые получали и должны продолжать лечение лекарствами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc или потенциально вызывают желудочковую тахикардию Torsade de pointe во время лечения. Участие в других клинических исследованиях (за исключением неинтервенционных клинических исследований препарата) в течение 28 дней до приема первой дозы; Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга.
3. Субъекты с другими злокачественными новообразованиями или другими злокачественными опухолями в анамнезе, за исключением вылеченной базальноклеточной карциномы кожи или плоскоклеточной карциномы, карциномы шейки матки in situ, папиллярного рака щитовидной железы, карциномы in situ протока молочной железы или других злокачественных опухолей, которые живут более 5 лет.
4. Любая неразрешенная токсичность от предшествующей терапии, превышающая степень 1 по NCI CTCAE на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции 2 степени и нейропатии, связанной с предшествующей терапией платиной.
5. Пациенты с первичными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) или метастазами в ЦНС, у которых местная терапия оказалась неэффективной. В исследование могут быть включены пациенты, которые не имеют симптомов или клинически стабильны, не нуждаются в стероидах и других методах лечения метастазов в ЦНС в течение ≥ 28 дней и рентгенологически стабильны в течение периода скрининга.
6. У субъекта наблюдаются симптомы сдавления спинного мозга опухолью.
7. Неконтролируемый или плохо контролируемый выпот в грудную клетку, живот, таз или перикард.
8. Любые исходные отклонения ЭКГ в 12 отведениях, которые могут поставить под угрозу безопасность субъектов (например, исходный интервал QTc ≥ 470 мс, полная блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ), острый или неуточненный инфаркт миокарда, активные ишемические изменения сегмента ST-T миокарда с клиническим значением атриовентрикулярная (АВ) блокада второй или третьей степени или тяжелая брадикардия или тахикардия).
9. За последние 6 месяцев у вас было любое из следующего: инфаркт миокарда, синдром удлиненного интервала QT, трепетание-мерцание, аритмии (блокада двух пучков пучков Гиса, например, блокада правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) с блокадой левой передней или задней ветви, блокада третьего пучка пучка Гиса? атриовентрикулярная блокада степени), нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование артерий, симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (ЗСН), функция сердца III или IV степени по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная церебральная ишемия, симптоматическая легочная эмболия и /или другие клинически значимые эпизоды тромбоэмболических заболеваний. NCI CTCAE: персистирующая аритмия ≥ 2 степени, фибрилляция предсердий любой степени (бессимптомная неосложненная фибрилляция предсердий должна была быть ≥ 2 степени). Зачисление пациентов, у которых есть имплантированное устройство сердечного ритма/кардиостимулятор с QTcF > 470 мс, должно быть обсуждено исследователями и спонсором.
10. Субъекты с любым другим заболеванием или медицинским состоянием, которое нестабильно или может повлиять на их безопасность или соответствие требованиям исследования, любое серьезное или неконтролируемое системное заболевание, включая неконтролируемую гипертензию (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.). Неконтролируемый диабет, активное кровотечение, поражения глаз и другие серьезные психические, неврологические, сердечно-сосудистые или респираторные заболевания.

11. Известные активные инфекции, включая инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) и вируса гепатита С (ВГС), за исключением бессимптомных хронических ВГВ или носителей ВГС. Активная инфекция HBV, HCV или ВИЧ определяется как:

    1. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и ДНК HBV ≥ 2000 имп/мл или 500 МЕ/мл; HBsAg-отрицательные и анти-HBc-положительные пациенты подвергаются высокому риску реактивации HBV, которым требуется супрессивная противовирусная терапия до начала лечения рака;
    2. Положительные антитела к ВГС и уровень РНК ВГС > верхнего нормального предела, определенного в разных местах;
    3. Положительные антитела к ВИЧ при неконтролируемых оппортунистических инфекциях; положительные антитела к ВИЧ с количеством CD4+ < 350 клеток/мкл, что требует терапии ВИЧ до начала лечения рака; другие состояния, позволяющие проводить одновременную АРТ, но терапия не переносится, и что токсичность перепутана с токсичностью исследуемого препарата.
12. В анамнезе положительно диагностированное интерстициальное заболевание легких или интерстициальная пневмония (ИЗЛ), лекарственно-индуцированный ИЗЛ или радиационный пневмонит, требующий гормональной терапии, или любые признаки активного ИЗЛ (например, острый или прогрессирующий пневмонит/легочный фиброз на исходном уровне), или легочная недостаточность. симптомы, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения в исследование, или факторы высокого риска, которые могут вызвать интерстициальное заболевание легких и не подходят для включения в исследование.
13. Клинически значимые нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при скрининге, которые могут повлиять на прием, транспортировку или всасывание лекарств (такие как дисфагия, неконтролируемая тошнота и рвота, активная язва желудка, язвенный колит, болезнь Крона, хроническая диарея, кишечная непроходимость, желудочные заболевания, требующие длительного приема). ИПП без лечения и т. д.).
14. Клинически значимая гиперкоагуляция.
15. Беременные и кормящие женщины.
16. Субъекты, которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в этом исследовании (например, не соответствуют лечению, обеспечивающему максимальную пользу для субъекта, соблюдение субъектом режима и т. д.).