Badanie TYK-00540 u dorosłych pacjentów z guzami litymi (ASOTIAPWST)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat.

2. W fazie eskalacji stosowania jednego leku pacjenci powinni podczas badania przesiewowego spełniać następujące kryteria: guzy lite miejscowo zaawansowane/przerzutowe potwierdzone histologicznie lub cytologicznie, w przypadku których nie zastosowano standardowego leczenia (SOC), które nie osiągnęło zadowalającego poziomu lub nie tolerowało go. W fazie ekspansji leczenia jednym lekiem: pacjenci powinni spełniać następujące kryteria podczas badania przesiewowego: Kohorta 1: HGSOC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie oporny na platynę (oporny na platynę: początkowo reaguje na leczenie lekami zawierającymi platynę, ale następnie powraca w ciągu 6 miesięcy; do badania zostaną włączone wyłącznie kobiety) przyjęty). Kohorta 2: potwierdzony histologicznie lub cytologicznie lokalnie zaawansowany TNBC z przerzutami, który otrzymał dwie linie standardowego leczenia (SOC), w tym:

   1. Każde wcześniejsze leczenie można uznać za jeden ze schematów SOC, jeśli zostanie przeprowadzone u pacjentów ze statusem receptora potrójnie ujemnym, bez względu na wcześniejszy typ patologiczny;
   2. W przypadku pacjentów, których leczenie zostało zmienione ze względu na nietolerancję toksyczności, nietolerowane schematy leczenia można uwzględnić jako jeden z wcześniejszych standardów leczenia;
   3. W przypadku chemioterapii neoadiuwantowej i/lub adiuwantowej, jeśli w trakcie leczenia lub w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu leczenia (ukończone co najmniej 2 cykle) wystąpi nawrót lub progresja choroby do choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami, będzie ona brana pod uwagę jako jeden ze schematów SOC ;
   4. W przypadku pacjentów z udokumentowanymi mutacjami BRCA1/BRCA2 w linii zarodkowej, jeśli byli leczeni zatwierdzonym inhibitorem PARP, wówczas inhibitor PARP można uznać za jedną z 2 linii wymaganego wcześniej schematu leczenia SOC.

   W fazie eskalacji leczenia skojarzonego i fazy ekspansji skojarzenia leków (kohorta 3) pacjenci powinni spełniać następujące kryteria podczas badania przesiewowego: rak piersi ER+/HER2, u którego wystąpił nawrót lub progresja po leczeniu inhibitorami CDK4/6 (brak wcześniejszego leczenia fulwestrantem lub inne SERD, SERCA; brak przeciwwskazań do stosowania fulwestrantu; w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami liczba linii chemioterapii ≤ 1). Uwaga: Histologicznie potwierdzony rak piersi wykazujący dodatnią ekspresję ER (≥1% komórek nowotworowych wykazujących ekspresję ER jako dodatnią w barwieniu IHC, zalecany w aktualizacji wytycznych ASCO/CAP z 2020 r.). Na potrzeby badania ekspansji jedynie barwienie ER+ IHC ≥10% będzie uważane za ER+ w tej kohorcie. Ujemny wynik HER2 definiuje się jako IHC 0 lub 1+ albo IHC 2+, ale potwierdzony ujemnym wynikiem ISH, zgodnie z zaleceniami ASCO/CAP Guideline 2018.

3. U pacjentów w fazie eskalacji zmiany początkowe powinny być mierzalne lub możliwe do oceny; Mierzalne zmiany wymagane w fazie ekspansji (RECIST 1.1).
4. Stan sprawności ECOG wynosi 0 do 1 i nie ma pogorszenia w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
6. Prawidłowe funkcje narządów, definiowane jako: ALT lub AST ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN) lub ≤ 5 × GGN z udokumentowanym zajęciem wątroby (takim jak przerzuty do wątroby lub pierwotny guz dróg żółciowych) i bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN (pacjenci z chorobą Gilberta można zapisać za zgodą Sponsora); Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥ 80 × 109/l i hemoglobina (Hb) ≥ 9 mg/dl, niewymagające stosowania czynnika wzrostu i transfuzji przez co najmniej 14 dni przed badaniem przesiewowym; Prawidłowa czynność nerek, klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (wg wzoru Cockcrofta i Gaulta). Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%.
7. Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody zatwierdzonej przez instytucjonalną komisję odwoławczą (IRB) lub niezależną komisję etyczną (IEC).
8. Gotowość mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym do stosowania konwencjonalnej i skutecznej kontroli urodzeń przez cały czas trwania leczenia i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; może to obejmować metody barierowe, takie jak prezerwatywa lub diafragma z żelem plemnikobójczym.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana alergia na którąkolwiek substancję pomocniczą tabletek TYK-00540 (w fazie eskalacji leku złożonego i fazie ekspansji leku złożonego należy również wziąć pod uwagę znane przeciwwskazania do stosowania fulwestrantu).
2. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali: Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe, takie jak standardowa chemioterapia, leki ukierunkowane na makrocząsteczki i leki immunologiczne w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką; przyjmowanie terapii hormonalnej, leków celowanych drobnocząsteczkowo i doustnego fluorouracylu w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką; przyjmowanie nitrozomocznika i mitomycyny w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką. Poważny zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem drobnych operacji, takich jak zapalenie wyrostka robaczkowego i biopsja guza) w ciągu 4 tygodni przed planowanym rozpoczęciem TYK-00540. Pacjenci, którzy przyjmowali inhibitory pompy protonowej (PPI) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką TYK-00540 lub wymagający kontynuacji leczenia w trakcie badania. Pacjenci, którzy podczas leczenia otrzymywali i muszą kontynuować leczenie lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc lub mogą powodować częstoskurcz komorowy typu torsade de pointe. Udział w innych badaniach klinicznych (z wyłączeniem nieinterwencyjnych badań klinicznych leków) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki; Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
3. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi lub innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego, raka in situ szyjki macicy, raka brodawkowatego tarczycy, raka in situ przewodu piersiowego lub innych nowotworów złośliwych, które przetrwały ponad 5 lat.
4. Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszego leczenia, większe niż stopień 1. według NCI CTCAE, w momencie rozpoczęcia leczenia objętego badaniem, z wyjątkiem łysienia stopnia 2. i wcześniejszej neuropatii związanej z terapią pochodnymi platyny.
5. Pacjenci z pierwotnymi guzami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzutami do OUN, u których leczenie miejscowe nie powiodło się. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci bez objawów lub stabilni klinicznie, którzy nie wymagają stosowania steroidów ani innego leczenia przerzutów do OUN przez ≥ 28 dni i którzy są stabilni radiologicznie w okresie badań przesiewowych.
6. U pacjenta występują objawy ucisku rdzenia kręgowego spowodowane guzem.
7. Niekontrolowany lub słabo kontrolowany wysięk w klatce piersiowej, brzuchu, miednicy lub osierdziu.
8. Wszelkie nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjentów (takie jak wyjściowy odstęp QTc ≥ 470 ms, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB), ostry lub nieokreślony zawał mięśnia sercowego, aktywne niedokrwienne zmiany odcinka ST-T mięśnia sercowego o znaczeniu klinicznym blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia lub ciężka bradykardia lub tachykardia).
9. Czy w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił którykolwiek z poniższych objawów: zawał mięśnia sercowego, zespół długiego odstępu QT, torsades de pointes, zaburzenia rytmu (blok podwójnego pęczka Hisa, taki jak blok prawej odnogi pęczka Hisa (RBBB) z blokiem lewej odnogi przedniej lub tylnej, blok trzeciej blok przedsionkowo-komorowy), niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa przewlekła niewydolność serca (CHF), czynność serca III lub IV stopnia według definicji New York Heart Association, udar naczyniowo-mózgowy, przemijające niedokrwienie mózgu, objawowa zatorowość płucna oraz /lub inne klinicznie istotne epizody choroby zakrzepowo-zatorowej. NCI CTCAE Przewlekła arytmia ≥ 2. stopnia, migotanie przedsionków dowolnego stopnia (wymagane, aby bezobjawowe niepowikłane migotanie przedsionków było ≥2. stopnia). Włączenie pacjentów z wszczepionym urządzeniem do rytmu serca/rozrusznikiem serca z QTcF > 470 ms musi zostać omówione przez badaczy i sponsora.
10. Pacjenci z jakąkolwiek inną chorobą lub stanem chorobowym, który jest niestabilny lub który może mieć wpływ na ich bezpieczeństwo lub zgodność z badaniami, jakąkolwiek poważną lub niekontrolowaną chorobą ogólnoustrojową, w tym niekontrolowanym nadciśnieniem (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg). Niekontrolowana cukrzyca, aktywne krwawienia, zmiany w oku i inne poważne choroby psychiczne, neurologiczne, sercowo-naczyniowe lub oddechowe.

11. Znane aktywne zakażenia, w tym ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), z wyjątkiem bezobjawowych, przewlekłych nosicieli wirusa HBV lub HCV. Aktywne zakażenia HBV, HCV lub HIV definiuje się jako:

    1. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i HBV-DNA ≥ 2000 cps/ml lub 500 j.m./ml; Pacjenci HBsAg-ujemni i anty-HBc-dodatni są narażeni na wysokie ryzyko reaktywacji HBV i wymagają supresyjnej terapii przeciwwirusowej przed rozpoczęciem terapii przeciwnowotworowej;
    2. Przeciwciała anty-HCV dodatnie i RNA HCV > górna granica normy określona przez ośrodki;
    3. Dodatnie przeciwciała anty-HIV z niekontrolowanymi infekcjami oportunistycznymi; przeciwciała anty-HIV dodatnie z liczbą CD4+ < 350 komórek/uL, które wymagają leczenia HIV przed leczeniem raka; inne stany umożliwiające równoczesną ART, ale terapia nie jest tolerowana i że toksyczność jest mylona z toksycznością badanego leku.
12. Historia dodatnio zdiagnozowanej śródmiąższowej choroby płuc lub śródmiąższowego zapalenia płuc (ILD), polekowej ILD lub popromiennego zapalenia płuc wymagającego terapii hormonalnej lub jakiekolwiek dowody aktywnej ILD (np. ostre lub postępujące zapalenie płuc/zwłóknienie płuc na początku badania) lub choroba płuc objawy, które w ocenie badacza nie kwalifikują się do włączenia do badania, lub czynniki wysokiego ryzyka, które mogą powodować śródmiąższową chorobę płuc i które nie kwalifikują się do włączenia.
13. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe w badaniu przesiewowym, które mogą mieć wpływ na przyjmowanie, transport lub wchłanianie leków (takie jak dysfagia, niekontrolowane nudności i wymioty, czynny wrzód żołądka, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, przewlekła biegunka, niedrożność jelit, choroby żołądka wymagające długotrwałego stosowania) IPP bez leku itp.).
14. Klinicznie istotna nadkrzepliwość.
15. Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
16. Pacjenci, którzy w opinii badacza nie nadawaliby się do udziału w tym badaniu (np. nie zgodnie z metodą leczenia zapewniającą największą korzyść dla uczestnika, przestrzeganiem zaleceń przez uczestnika itp.).