Une étude du TYK-00540 chez des patients adultes atteints de tumeurs solides (ASOTIAPWST)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans.

2. Dans la phase d'escalade en monothérapie, les sujets doivent remplir le critère suivant lors du dépistage : tumeurs solides localement avancées/métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement qui n'ont pas, ont échoué ou ont été intolérées. Dans la phase d'expansion en monothérapie, les sujets doivent remplir les critères suivants lors du dépistage : Cohorte 1 : HGSOC résistant au platine confirmé histologiquement ou cytologiquement (résistant au platine : répond d'abord au traitement avec des médicaments contenant du platine, mais revient ensuite dans les 6 mois ; seuls les sujets féminins seront inscrits). Cohorte 2 : TNBC localement avancé/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement qui a reçu deux lignes de schémas thérapeutiques standard (SOC), notamment :

   1. Tout traitement antérieur peut être considéré comme l'un des schémas SOC s'il est exécuté sur des patients présentant un statut de récepteur triple négatif, quel que soit le type pathologique précédent ;
   2. Pour les patients dont le traitement a été modifié en raison d'une intolérance à la toxicité, les schémas thérapeutiques intolérables peuvent être inclus parmi les normes de soins préalables ;
   3. Pour la chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante, si une rechute ou une progression de la maladie vers une maladie localement avancée ou métastatique survient pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant l'arrêt du traitement (au moins 2 cycles ont été terminés), elle sera considérée comme l'un des schémas thérapeutiques SOC. ;
   4. Pour les patients présentant des mutations germinales BRCA1/BRCA2 documentées, s'ils ont été traités avec un inhibiteur de PARP approuvé, alors l'inhibiteur de PARP peut être considéré comme l'une des 2 lignes de schémas thérapeutiques SOC préalables requises.

   Dans la phase d'escalade et d'expansion de l'association (cohorte 3), les sujets doivent remplir les critères suivants lors du dépistage : cancer du sein ER+/HER2 chez qui ont rechuté ou progressé après un traitement par des inhibiteurs de CDK4/6 (aucun traitement antérieur par fulvestrant ou autres SERD, SERCA ; aucune contre-indication à l'utilisation du fulvestrant ; pour les stades localement avancés ou métastatiques de la maladie, le nombre de lignes de chimiothérapie ≤ 1). Remarque : Carcinome du sein confirmé histologiquement exprimant un ER positif (≥ 1 % de cellules tumorales exprimant un ER comme positif lors de la coloration IHC, recommandé par la mise à jour des lignes directrices ASCO/CAP 2020. Aux fins de l'étude d'expansion, seule la coloration ER+ IHC ≥10 % sera considérée comme ER+ dans cette cohorte. Un HER2 négatif est défini comme IHC 0 ou 1+, ou IHC 2+ mais confirmé par l'ISH négatif, recommandé par la directive ASCO/CAP 2018.

3. Les sujets en phase d'escalade doivent présenter des lésions mesurables ou évaluables au départ ; Lésions mesurables requises dans la phase d'expansion (RECIST 1.1).
4. L'indice de performance ECOG est de 0 à 1 et il n'y a pas de détérioration dans les 2 semaines précédant la première dose.
5. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
6. Fonctions organiques adéquates, définies comme : ALT ou AST ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 × LSN avec atteinte hépatique documentée (telle qu'une métastase hépatique ou une tumeur biliaire primitive) et bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (sujets atteints de la maladie de Gilbert peuvent être inscrits avec l'approbation du promoteur) ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, nombre de plaquettes ≥ 80 × 109/L et hémoglobine (Hb) ≥ 9 mg/dL, ne nécessitant pas de facteur de croissance ni de soutien transfusionnel pendant au moins 14 jours avant le dépistage ; Fonction rénale adéquate, clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (selon la formule de Cockcroft et Gault). Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN et temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50 %.
7. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB) ou le comité d'éthique indépendant (CEI).
8. Volonté des hommes et des femmes en âge de procréer d'observer une contraception conventionnelle et efficace pendant la durée du traitement et 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; cela peut inclure des méthodes de barrière telles que le préservatif ou le diaphragme avec gel spermicide.

Critère d'exclusion:

1. Allergie connue à l'un des excipients des comprimés TYK-00540 (pour la phase d'escalade de l'association et la phase d'expansion de l'association, les contre-indications connues au fulvestrant doivent également être prises en compte).
2. Sujets ayant déjà reçu un traitement de : Traitement antitumoral systémique tel qu'une chimiothérapie standard, des médicaments macromoléculaires ciblés et un traitement médicamenteux immunologique dans les 28 jours précédant la première dose ; réception d'un traitement endocrinien, de médicaments ciblés à petites molécules et de fluorouracile oral dans les 14 jours précédant la première dose ; réception de nitrosourées et de mitomycine dans les 6 semaines précédant la première dose Chirurgie majeure (sauf chirurgies mineures telles que l'appendicite et la biopsie tumorale) dans les 4 semaines précédant le début prévu du TYK-00540. Sujets ayant pris des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) dans les 7 jours précédant la première dose de TYK-00540, ou nécessitant la poursuite du traitement pendant l'étude. Sujets qui recevaient et devaient poursuivre un traitement avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc ou potentiellement provoquer une tachycardie ventriculaire en torsade de pointe pendant le traitement. Participation à d'autres essais cliniques (à l'exclusion des essais cliniques non interventionnels sur les médicaments) dans les 28 jours précédant la première dose ; Transplantation allogénique antérieure de moelle osseuse.
3. Sujets présentant d'autres tumeurs malignes ou des antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception du carcinome basocellulaire guéri de la peau ou du carcinome épidermoïde, du carcinome in situ du col de l'utérus, du cancer papillaire de la thyroïde, du carcinome in situ du canal mammaire ou d'autres tumeurs malignes qui ont survécu pendant plus de 5 ans.
4. Toute toxicité non résolue résultant d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 NCI CTCAE au moment du début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie de grade 2 et de la neuropathie antérieure liée à un traitement au platine.
5. Patients atteints de tumeurs primaires du système nerveux central (SNC) ou de métastases du SNC pour lesquelles le traitement local a échoué. Les patients asymptomatiques ou cliniquement stables et ne nécessitant pas de stéroïdes ni d'autres traitements pour les métastases du SNC ≥ 28 jours et radiographiquement stables pendant la période de dépistage peuvent être inscrits.
6. Le sujet présente des symptômes de compression de la moelle épinière dus à la tumeur.
7. Épanchement incontrôlable ou mal contrôlé de la poitrine, de l'abdomen, du bassin ou du péricarde.
8. Toute anomalie initiale de l'ECG à 12 dérivations pouvant nuire à la sécurité des sujets (telle qu'un intervalle QTc initial ≥ 470 msec, un bloc de branche gauche complet (LBBB), un infarctus du myocarde aigu ou non précisé, des modifications actives du segment ST-T ischémique du myocarde avec signification clinique , bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré, ou bradycardie ou tachycardie sévère).
9. Avez eu l'un des symptômes suivants au cours des 6 derniers mois : infarctus du myocarde, syndrome du QT long, torsades de pointes, arythmies (bloc de branche double, tel qu'un bloc de branche droit (RBBB) avec bloc de branche antérieur ou postérieur gauche, troisième bloc de branche bloc auriculo-ventriculaire de degré), angine instable, pontage aorto-coronarien/périphérique, insuffisance cardiaque chronique symptomatique (ICC), fonction cardiaque de grade III ou IV telle que définie par la New York Heart Association, accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale transitoire, embolie pulmonaire symptomatique et /ou d'autres épisodes de maladie thromboembolique cliniquement significatifs. Arythmie persistante NCI CTCAE ≥ Grade 2, tout grade de fibrillation auriculaire (la fibrillation auriculaire asymptomatique non compliquée devait être ≥ Grade 2). Le recrutement des patients porteurs d'un appareil de rythme cardiaque/stimulateur cardiaque implanté avec un QTcF > 470 ms doit être discuté par les enquêteurs et le promoteur.
10. Sujets atteints de toute autre maladie ou condition médicale instable ou susceptible d'affecter leur sécurité ou leur observance de l'étude, toute maladie systémique grave ou incontrôlée, y compris une hypertension non contrôlée (tension artérielle systolique > 160 mmHg et/ou tension artérielle diastolique > 100 mmHg). Diabète incontrôlé, saignements actifs, lésions oculaires et autres maladies graves du système mental, neurologique, cardiovasculaire ou respiratoire.

11. Infections actives connues, y compris l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), à l'exception des porteurs chroniques asymptomatiques du VHB ou du VHC. Les infections actives au VHB, au VHC ou au VIH sont définies comme :

    1. Antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif et ADN du VHB ≥ 2 000 cps/mL ou 500 UI/mL ; Les patients AgHBs négatifs et anti-HBc positifs présentent un risque élevé de réactivation du VHB et nécessitent un traitement antiviral suppressif avant le début du traitement anticancéreux ;
    2. Anticorps anti-VHC positifs et ARN-VHC > limite supérieure normale définie par les sites ;
    3. Anticorps anti-VIH positifs avec infections opportunistes incontrôlées ; anticorps anti-VIH positifs avec un nombre de CD4+ < 350 cellules/uL nécessitant un traitement anti-VIH avant le traitement du cancer ; d'autres conditions permettant un TAR concomitant mais le traitement n'est pas toléré et que les toxicités sont confondues avec les toxicités des médicaments expérimentaux.
12. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie interstitielle (PIP) diagnostiquée positivement, de pneumopathie interstitielle d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie radique nécessitant un traitement hormonal, ou tout signe de pneumopathie interstitielle active (par exemple, apparition aiguë ou pneumopathie/fibrose pulmonaire progressive au départ), ou de pathologie pulmonaire. symptômes qui ne conviennent pas à l'inscription selon le jugement de l'investigateur ou facteurs de risque élevés pouvant provoquer une maladie pulmonaire interstitielle et ne conviennent pas à l'inscription.
13. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives lors du dépistage pouvant affecter la prise, le transport ou l'absorption des médicaments (telles que dysphagie, nausées et vomissements incontrôlables, ulcère gastrique actif, colite ulcéreuse, maladie de Crohn, diarrhée chronique, occlusion intestinale, maladies gastriques nécessitant une administration à long terme) des IPP sans remède, etc.).
14. Hypercoagulabilité cliniquement significative.
15. Femmes enceintes et allaitantes.
16. Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, ne seraient pas aptes à participer à cette étude (par exemple, non conforme au traitement offrant le meilleur bénéfice du sujet, à l'observance du sujet, etc.).