TYK-00540 在成人实体瘤患者中的研究 (ASOTIAPWST)

纳入标准：

1. 年龄≥18岁。

2. 在单药升级阶段，受试者在筛选时应满足以下标准：组织学或细胞学证实的局部晚期/转移性实体瘤，不具有、失败或无法耐受护理标准（SOC）。在单药扩展阶段，受试者在筛选时应满足以下标准： 第 1 组：组织学或细胞学证实的铂耐药 HGSOC（铂耐药：首先对含铂药物治疗有反应，但随后在 6 个月内恢复；只有女性受试者才会接受已注册）。 第 2 组：经组织学或细胞学证实的局部晚期/转移性 TNBC，已接受两种标准护理 (SOC) 方案，包括：

   1. 如果对受体状态为三阴性的患者进行任何先前的治疗，则无论先前的病理类型如何，都可以被视为SOC方案之一；
   2. 对于因无法耐受毒性而改变治疗的患者，可以将无法耐受的方案作为既往护理方案标准之一；
   3. 对于新辅助和/或辅助化疗，如果治疗期间或停止治疗后12个月内（至少已完成2个周期）出现复发或疾病进展为局部晚期或转移性疾病，将被视为SOC方案之一;
   4. 对于有记录的种系 BRCA1/BRCA2 突变的患者，如果他们已经接受过批准的 PARP 抑制剂治疗，那么 PARP 抑制剂可以被视为先前 SOC 方案所需的 2 个系列之一。

   在联合用药升级和联合扩展阶段（队列 3），受试者在筛选时应满足以下标准： ER+/HER2-乳腺癌，且在使用 CDK4/6 抑制剂治疗后复发或进展（既往未接受过氟维司群治疗或其他SERD、SERCA；无氟维司群使用禁忌证；对于局部晚期或转移性疾病阶段，化疗线数≤1）。 注：组织学证实的表达 ER 阳性的乳腺癌（≥1% 表达 ER 的肿瘤细胞在 IHC 染色中呈阳性，这是 ASCO/CAP 指南更新 2020 推荐的。 出于扩展研究的目的，只有 ER+ IHC 染色≥10% 才会被视为该队列中的 ER+。 HER2 阴性被定义为 IHC 0 或 1+，或 IHC 2+，但由 ISH 阴性确认，这是 ASCO/CAP 指南 2018 推荐的。

3. 处于升级阶段的受试者在基线时应具有可测量或可评估的病变；扩展阶段需要可测量的病变（RECIST 1.1）。
4. ECOG 体能状态为 0 至 1，并且在首次给药前 2 周内没有恶化。
5. 预期寿命至少3个月。
6. 足够的器官功能，定义为： ALT 或 AST ≤ 2.5 × 正常上限 (ULN) 或 ≤ 5 × ULN 有记录的肝脏受累（如肝转移或原发性胆道肿瘤）和总胆红素 ≤ 1.5 × ULN（受试者）患有吉尔伯特病的患者可以在申办者批准的情况下入组）；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数≥80×109/L，血红蛋白（Hb）≥9mg/dL，筛选前至少14天不需要生长因子和输血支持；肾功能充足，肌酐清除率≥60mL/min（根据Cockcroft和Gault公式）。 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。 左心室射血分数（LVEF）≥50%。
7. 愿意并能够提供经机构审查委员会 (IRB) 或独立道德委员会 (IEC) 批准的书面知情同意书。
8. 有生育潜力的男性和女性愿意在治疗期间和最后一次研究治疗后 6 个月内观察常规和有效的节育措施；这可能包括屏障方法，例如避孕套或带有杀精凝胶的隔膜。

排除标准：

1. 已知对TYK-00540片剂的任何赋形剂过敏（对于组合药物升级阶段和组合扩展阶段，还应考虑氟维司群的已知禁忌症）。
2. 既往接受过以下治疗的受试者： 首次给药前28天内接受过标准化疗、大分子靶向药物、免疫药物等全身抗肿瘤治疗；首次用药前14天内接受过内分泌治疗、小分子靶向药物和口服氟尿嘧啶；首次给药前 6 周内接受亚硝基脲和丝裂霉素 计划开始 TYK-00540 前 4 周内进行大手术（阑尾炎和肿瘤活检等小手术除外）。 在首次给药 TYK-00540 前 7 天内服用过质子泵抑制剂（PPI）的受试者，或在研究期间需要继续治疗的受试者。 正在接受且需要继续使用已知会延长 QTc 间期或在治疗期间可能导致尖端扭转型室性心动过速的药物治疗的受试者。 首次给药前28天内参加过其他临床试验（不包括非介入性药物临床试验）；既往接受过同种异体骨髓移植。
3. 患有其他恶性肿瘤或有其他恶性肿瘤病史的受试者，但已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌、乳腺导管原位癌或其他恶性肿瘤除外已存活5年多。
4. 在开始研究治疗时，先前治疗产生的任何未解决的毒性大于 NCI CTCAE 1 级，2 级脱发和先前铂类治疗相关的神经病变除外。
5. 局部治疗失败的原发性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤或 CNS 转移患者。 无症状或临床稳定且不需要类固醇和其他中枢神经系统转移治疗≥28天且在筛选期间影像学稳定的患者可以入组。
6. 受试者因肿瘤而出现脊髓压迫症状。
7. 胸部、腹部、骨盆或心包无法控制或控制不良的积液。
8. 任何可能损害受试者安全的基线12导联心电图异常（例如基线QTc间期≥470毫秒、完全性左束支传导阻滞（LBBB）、急性或未明确的心肌梗死、具有临床意义的活动性心肌缺血ST-T段改变、二度或三度房室传导阻滞，或严重心动过缓或心动过速）。
9. 过去6个月内曾患有以下任何一种疾病：心肌梗死、长QT综合征、尖端扭转型室性心动过速、心律失常（双束支传导阻滞，如右束支传导阻滞（RBBB）伴左前或后支传导阻滞、第三束支传导阻滞）程度房室传导阻滞）、不稳定心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、有症状的慢性心力衰竭（CHF）、纽约心脏协会定义的 III 或 IV 级心功能、脑血管意外、短暂性脑缺血、有症状的肺栓塞，以及/或其他临床上显着的血栓栓塞性疾病发作。 NCI CTCAE ≥ 2 级持续性心律失常，任何级别的房颤（无症状无并发症的房颤要求≥ 2 级）。 植入了 QTcF > 470 毫秒的心律装置/起搏器的患者的入组需要由研究者和申办者讨论。
10. 患有不稳定或可能影响其安全性或研究依从性的任何其他疾病或健康状况的受试者，任何严重或不受控制的全身性疾病，包括不受控制的高血压（收缩压> 160 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）。 不受控制的糖尿病、活动性出血、眼部病变以及其他严重的精神、神经、心血管或呼吸系统疾病。

11. 已知的活动性感染，包括人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，无症状的慢性 HBV 或 HCV 携带者除外。 活动性 HBV、HCV 或 HIV 感染定义为：

    1. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且 HBV-DNA ≥ 2000 cps/mL 或 500 IU/mL； HBsAg 阴性、抗 HBc 阳性患者存在 HBV 再激活的高风险，需要在开始癌症治疗之前进行抑制性抗病毒治疗；
    2. 抗HCV抗体阳性且HCV-RNA>按位点定义的正常上限；
    3. 抗 HIV 抗体阳性且机会性感染不受控制；抗 HIV 抗体呈阳性且 CD4+ 计数< 350 个细胞/uL，需要在癌症治疗前进行 HIV 治疗；其他允许同时进行 ART 但治疗无法耐受且毒性与研究药物毒性相混淆的情况。
12. 阳性诊断的间质性肺病或间质性肺炎 (ILD)、药物诱发的 ILD 或需要激素治疗的放射性肺炎病史，或任何活动性 ILD 的证据（例如，基线时急性发作或进行性肺炎/肺纤维化），或肺部疾病研究者判断不适合入组的症状或可能引起间质性肺疾病而不适合入组的高危因素。
13. 筛选时出现临床显着的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（例如吞咽困难、无法控制的恶心和呕吐、活动性胃溃疡、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性腹泻、肠梗阻、需要长期服用的胃病）无法治愈的 PPI 等）。
14. 临床上显着的高凝状态。
15. 孕妇及哺乳期妇女。
16. 研究者认为不适合参加本研究的受试者（例如，不符合受试者最佳获益的治疗、受试者依从性等）。