Een onderzoek naar TYK-00540 bij volwassen patiënten met solide tumoren (ASOTIAPWST)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar.

2. In de escalatiefase met één middel moeten proefpersonen bij screening aan het volgende criterium voldoen: Histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde/metastatische solide tumoren die geen standaardzorg (SOC) hebben, hebben gefaald of niet hebben getolereerd. In de uitbreidingsfase met één middel, proefpersonen moeten bij screening aan de volgende criteria voldoen: Cohort 1: histologisch of cytologisch bevestigde platina-resistente HGSOC (platina-resistent: reageert eerst op behandeling met geneesmiddelen die platina bevatten, maar komt dan binnen een periode van zes maanden terug; alleen vrouwelijke proefpersonen worden ingeschreven). Cohort 2: Histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde/gemetastaseerde TNBC die twee standaardzorgregimes (SOC) hebben gekregen, waaronder:

   1. Elke eerdere behandeling kan worden beschouwd als een van de SOC-regimes als deze wordt uitgevoerd bij patiënten met de receptorstatus triple-negatief, ongeacht het eerdere pathologische type;
   2. Voor patiënten bij wie de behandeling is gewijzigd vanwege intolerantie voor toxiciteit, kunnen de ondraaglijke behandelregimes worden opgenomen als een van de eerdere zorgstandaarden;
   3. Als bij neoadjuvante en/of adjuvante chemotherapie een terugval of ziekteprogressie naar lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte optreedt tijdens de behandeling of binnen 12 maanden na stopzetting van de behandeling (tenminste 2 cycli zijn voltooid), zal dit worden beschouwd als een van de SOC-regimes. ;
   4. Als patiënten met gedocumenteerde kiemlijn-BRCA1/BRCA2-mutaties zijn behandeld met een goedgekeurde PARP-remmer, kan de PARP-remmer worden beschouwd als een van de twee lijnen van eerdere vereiste SOC-regimes.

   In de escalatie- en combinatie-expansiefase (Cohort 3) moeten proefpersonen bij de screening aan de volgende criteria voldoen: ER+/HER2-borstkanker waarbij een recidief of progressie is opgetreden na behandeling met CDK4/6-remmers (geen eerdere behandeling met fulvestrant of andere SERD’s, SERCA; geen contra-indicaties voor het gebruik van fulvestrant; voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziektestadia, het aantal chemotherapielijnen ≤ 1). Opmerking: Histologisch bevestigd borstcarcinoom dat positieve ER tot expressie brengt (≥1% tumorcellen die ER als positief tot expressie brengen bij IHC-kleuring, aanbevolen door ASCO/CAP Guideline Update 2020. Voor doeleinden van het uitbreidingsonderzoek zal in dit cohort alleen ER+ IHC-kleuring ≥10% als ER+ worden beschouwd. Negatieve HER2 wordt gedefinieerd als IHC 0 of 1+, of IHC 2+, maar wordt bevestigd door de negatieve ISH, aanbevolen door ASCO/CAP Guideline 2018.

3. Proefpersonen in de escalatiefase moeten bij aanvang meetbare of evalueerbare laesies hebben; Meetbare laesies vereist in de expansiefase (RECIST 1.1).
4. De ECOG-prestatiestatus is 0 tot 1 en er is geen verslechtering in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
5. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
6. Adequate orgaanfuncties, gedefinieerd als: ALT of AST ≤ 2,5×de bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5×ULN met gedocumenteerde betrokkenheid van de lever (zoals levermetastasen of een primaire galtumor) en totaal bilirubine ≤ 1,5×ULN (proefpersonen met de ziekte van Gilbert kan worden ingeschreven met goedkeuring van de Sponsor); Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 80×109/l en hemoglobine (Hb) ≥ 9 mg/dl, waarbij gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de screening geen groeifactor en transfusieondersteuning nodig is; Adequate nierfunctie, creatinineklaring ≥ 60 ml/min (volgens de formule van Cockcroft en Gault). Stollingsfunctie: International normalised ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50%.
7. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad (IRB) of de onafhankelijke ethische commissie (IEC).
8. Bereidheid van mannen en vrouwen met voortplantingsvermogen om conventionele en effectieve anticonceptie in acht te nemen gedurende de duur van de behandeling en 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling; dit kunnen barrièremethoden zijn, zoals een condoom of pessarium met zaaddodende gel.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende allergie voor één van de hulpstoffen van TYK-00540-tabletten (voor de escalatiefase van het combinatiemiddel en de combinatie-expansiefase moeten ook bekende contra-indicaties voor fulvestrant in overweging worden genomen).
2. Patiënten met eerdere behandeling van: Systemische antitumorbehandeling zoals standaard chemotherapie, macromoleculair gerichte medicijnen en immunologische medicamenteuze therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis; ontvangst van endocriene therapie, op kleine moleculen gerichte medicijnen en oraal fluorouracil binnen 14 dagen vóór de eerste dosis; ontvangst van nitrosourea en mitomycine binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis Grote operaties (behalve kleine operaties zoals appendicitis en tumorbiopsie) binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande start van TYK-00540. Proefpersonen die binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TYK-00540 protonpompremmers (PPI's) hebben gebruikt, of voortzetting van de behandeling tijdens het onderzoek nodig hebben. Patiënten die een behandeling kregen en moeten voortzetten met medicijnen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen of mogelijk Torsade de pointe ventriculaire tachycardie veroorzaken tijdens de behandeling. Deelname aan andere klinische onderzoeken (met uitzondering van klinische onderzoeken met niet-interventionele geneesmiddelen) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis; Voorafgaande allogene beenmergtransplantatie.
3. Patiënten met andere maligniteiten of een voorgeschiedenis van andere kwaadaardige tumoren, met uitzondering van genezen basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom, carcinoma in situ van de baarmoederhals, papillaire schildklierkanker, carcinoma in situ van het borstkanaal of andere kwaadaardige tumoren die hebben het ruim 5 jaar overleefd.
4. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan NCI CTCAE graad 1 op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart, met uitzondering van graad 2 alopecia en eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie.
5. Patiënten met primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) of metastasen in het centrale zenuwstelsel waarbij lokale therapie niet heeft geholpen. Patiënten die asymptomatisch of klinisch stabiel zijn en geen steroïden en andere behandelingen nodig hebben voor CZS-metastasen ≥ 28 dagen en die radiografisch stabiel zijn tijdens de screeningperiode, kunnen worden geïncludeerd.
6. De proefpersoon heeft symptomen van compressie van het ruggenmerg als gevolg van de tumor.
7. Oncontroleerbare of slecht gecontroleerde effusie van borst, buik, bekken of hartzakje.
8. Eventuele 12-afleidingen ECG-afwijkingen bij aanvang die de veiligheid van proefpersonen kunnen aantasten (zoals QTc-interval bij aanvang ≥ 470 msec, compleet linkerbundeltakblok (LBBB), acuut of niet-gespecificeerd myocardinfarct, actieve myocardiale ischemische ST-T-segmentveranderingen met klinische betekenis tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok, of ernstige bradycardie of tachycardie).
9. U heeft in de afgelopen 6 maanden een van de volgende symptomen gehad: myocardinfarct, lang QT-syndroom, torsades de pointes, aritmieën (dubbelbundeltakblok, zoals rechterbundeltakblok (RBBB) met linker voorste of achterste takblok, derde-bundeltakblok) graad atrioventriculair blok), onstabiele angina, coronaire/perifere arterie-bypass-transplantatie, symptomatisch chronisch hartfalen (CHF), hartfunctie graad III of IV zoals gedefinieerd door de New York Heart Association, cerebrovasculair accident, voorbijgaande cerebrale ischemie, symptomatische longembolie, en /of andere klinisch significante episodes van trombo-embolische ziekte. NCI CTCAE ≥ graad 2 aanhoudende aritmie, elke graad van atriumfibrilleren (asymptomatische ongecompliceerde atriale fibrillatie moest van ≥ graad 2 zijn). De inschrijving van patiënten met een geïmplanteerd hartritmeapparaat/pacemaker met QTcF > 470 msec moet door de onderzoekers en de sponsor worden besproken.
10. Proefpersonen met een andere ziekte of medische aandoening die onstabiel is of die hun veiligheid of deelname aan het onderzoek kan beïnvloeden, een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, inclusief ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg). Ongecontroleerde diabetes, actieve bloedingen, ooglaesies en andere ernstige mentale, neurologische, cardiovasculaire of ademhalingsstelselziekten.

11. Bekende actieve infecties, waaronder infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) en het hepatitis C-virus (HCV), behalve voor asymptomatische chronische HBV- of HCV-dragers. Actieve HBV-, HCV- of HIV-infecties worden gedefinieerd als:

    1. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief en HBV-DNA ≥ 2000 cps/ml of 500 IE/ml; HBsAg-negatieve, anti-HBc-positieve patiënten lopen een hoog risico op HBV-reactivatie en hebben een suppressieve antivirale therapie nodig voordat de kankertherapie wordt gestart;
    2. Anti-HCV-antilichaam positief en HCV-RNA > bovengrens van de normaal gedefinieerd door plaatsen;
    3. Anti-HIV-antilichaam positief met ongecontroleerde opportunistische infecties; anti-HIV-antilichaam positief met CD4+-telling < 350 cellen/uL waarvoor HIV-therapie vereist is voorafgaand aan de kankerbehandeling; andere aandoeningen die gelijktijdige ART mogelijk maken, maar de therapie niet wordt verdragen en waarbij de toxiciteiten worden verward met de toxiciteiten van onderzoeksmedicijnen.
12. Voorgeschiedenis van positief gediagnosticeerde interstitiële longziekte of interstitiële pneumonie (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, of stralingspneumonitis waarvoor hormoontherapie nodig is, of enig bewijs van actieve ILD (bijv. acuut begin of progressieve pneumonitis/pulmonaire fibrose bij baseline), of de longontsteking symptomen die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn voor deelname in het onderzoek, of de risicofactoren die interstitiële longziekte kunnen veroorzaken en niet geschikt zijn voor deelname.
13. Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen bij screening die de inname, het transport of de absorptie van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden (zoals dysfagie, oncontroleerbare misselijkheid en braken, actieve maagzweren, colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, chronische diarree, darmobstructie, maagziekten die langdurige toediening vereisen van PPI’s zonder genezing, enz.).
14. Klinisch significante hypercoagulabiliteit.
15. Zwangere en zogende vrouwen.
16. Proefpersonen die, naar de mening van de onderzoeker, niet geschikt zouden zijn voor deelname aan dit onderzoek (bijvoorbeeld niet in overeenstemming met de behandeling die het beste voordeel oplevert voor de proefpersoon, medewerking van de proefpersoon, enz.).