切除可能ミスマッチ修復欠損/マイクロサテライト不安定性胃および胃食道接合部腺癌 (ZODIAC) における周術期ジンベレリマブ (抗 PD-1) とドンバナリマブ (抗 TIGIT) の併用におけるジンベレリマブ (ZODIAC)

包含基準

• 年齢：18歳以上
• 組織学的に確認された胃または胃食道接合部 (GOJ) 腺癌 (Siewert-stein 分類 I ～ III 型を含む (62))

• MMRd/MSI-H。 検出に関して検証された 3 つの異なる方法があります (63)。

  • MMR タンパク質 (MLH1、MSH2、PMS2、および MSH6) の発現に関する免疫組織化学 (IHC) 染色。MMRd は、これらのタンパク質の 1 つまたは複数の機能喪失として定義されます。
  • マイクロサテライト配列のポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 増幅
  • MSI 検出のための次世代シーケンス (NGS)
  • ステージ II ～ IIIB: TNM T2 ～ T4、N0 ～ N3、M0
• 研究参加前のCTスキャン+PET CT+病期分類腹腔鏡検査で遠隔転移疾患が存在しないこと。
• MDT は手術に適していると判断し、術前補助療法後に R0 切除が可能であると考えている (切除可能な疾患)
• 胃/GOJ腺癌に対する抗がん剤治療歴なし
• ECOG パフォーマンス ステータス 0-2

実験室パラメータ

• 以下の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的機能および末端臓器機能: 血液学: 絶対好中球数 > 1.5 x 109/L 血小板 > 100 x 109/L ヘモグロビン > 90 x 109/L (輸血後の可能性あり) 生化学:血清クレアチニンクリアランス >50ml/min (Cockcroft-Gault 式付録 X を使用して計算)

肝機能: ビリルビンが正常範囲内 ALT/AST ≤2.5x ULN

凝固プロファイル (抗凝固療法を受けていない患者の場合):

国際正規化比 (INR) < 1.5 活性化プロトロンビン時間 (APTT) < 1.5xULN

• 患者の登録/ランダム化の前に、ICH/GCP、および国/地方の規制に従って書面によるインフォームドコンセントを得る必要があります。
• 患者は、外科/腫瘍科クリニックでの評価に基づいて、すべてのプロトコルの調査を受け、すべてのプロトコルの治療を受けるのに適している
• 患者（または法的に認められる代理人）が登録前に治験の関連するすべての側面について知らされていることを示す、署名と日付が記載されたインフォームドコンセント文書
• 計画された訪問、検査、検査、治療計画を含む、研究期間中のプロトコルに従う意欲と能力

除外基準

以下の除外基準のいずれかが満たされる場合、患者は治験の参加資格がありません。

• モノクローナル抗体に対する既知の重度の過敏反応（グレード≧​​3CTCAE v5.0、ア​​ナフィラキシーの既往歴）
• 抗PD-1、抗TIGIT、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、抗CTLA-4抗体、またはTを特異的に標的とするその他の抗体または薬物を含むがん免疫療法による以前の治療歴がある-細胞の共刺激またはチェックポイント経路
• -サイクル1日前の2週間以内に、コルチコステロイド（用量> 10mg/日のプレドニゾン相当量）、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子[TNF]剤を含むがこれらに限定されない全身免疫抑制薬による治療1
• 以下を除く過去 2 年以内に進行中の悪性腫瘍の既往歴:
• 局所的に治癒したと思われるがん（基底細胞または扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、前立腺、子宮頸部の上皮内がんなど）
• 限局性前立腺がん
• 2年以上前に乳がんと診断され、現在補助内分泌療法を受けている（活動性疾患は不明）
• 胃/GOJ ACの日常管理の一環として放射線療法を受けることを推奨されている患者は対象外です。

フレデリシア QT 補正式を使用した場合、QTc ≥480 ミリ秒

• 画像検査または病期分類腹腔鏡検査での転移性疾患 - 病期分類腹腔鏡検査での腹膜疾患の可視化は除外される同種幹細胞移植を含む、以前の臓器移植
• 過去 2 年間に全身治療（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患、または免疫療法を受けると悪化が予想される活動性の自己免疫疾患。ただし、以下の例外があります。
• 安定用量の甲状腺補充ホルモンを投与されている自己免疫性甲状腺機能低下症の患者が対象となります。
• 副腎または下垂体機能不全に対して、ホルモン補充療法（例：チロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法（プレドニゾロンの1日当たりの用量≤10mgまたは同等））のみを受けている患者が対象となる）
• 免疫抑制治療を必要としない皮膚症状のみを伴う湿疹、乾癬、慢性単純苔癬または白斑の患者は、以下の条件を満たす場合に対象となります。
• 乾癬患者は、目の症状を除外するためにベースラインの眼科検査を受けなければなりません
• 体表面積の 10% 未満を覆う発疹のどろどろ
• 病気はベースラインでは十分にコントロールされており、低効力の局所ステロイドのみを必要とします。
• 過去12か月以内に基礎疾患の急性増悪がないこと
• 安定した用量のインスリン療法を受けており、コントロールされている1型糖尿病患者が対象となります。
• コルチコステロイドによるホルモン補充を必要とする患者は、ホルモン補充の目的でのみステロイドを投与する場合に適格です。
• 全身曝露が最小限になることが知られている経路（局所、鼻腔内、または吸入）によるステロイドの投与は許容されます。 CT造影などの過敏反応の前投薬としてのステロイドも許容されます
• 以下を除く炎症性腸疾患の病歴：
• 潰瘍性大腸炎の病歴があり、結腸切除術を受けた患者が対象となります。
• 間質性肺疾患の病歴または肺線維症の放射線学的証拠のある患者
• -サイクル1の1日目までの6か月以内の脳血管疾患（一過性脳虚血発作（TIA）および脳卒中を含む）
• 心血管疾患には次のようなものがあります。
• 前年以内に心筋梗塞を起こした方
• 薬物療法を必要とする重篤な不整脈（例：安静時心拍数が110bpmを超える心室頻拍、上室性頻拍、または心房細動）
• 不安定狭心症
• うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類クラスIIIまたはIV）、EF <50%
• 全身療法を必要とする活動性感染症、治療を必要とする治癒しない創傷、潰瘍または骨折
• 登録前28日以内の大手術、大外傷（ステージング腹腔鏡検査は含まない）
• -胃/GOJ腺癌に直接関連するもの以外の、他の重度の進行性または制御不能な肝臓、血液、胃腸、内分泌、呼吸器または心臓の疾患の現在の兆候または症状。治験責任医師の意見では、治験治療に対する被験者の耐性を損なう可能性がある、または手順
• 最近（過去 1 年以内）の積極的な自殺願望や行動を含む、その他の重度の急性または慢性の病状または精神病状
• 活動性/制御されていないA型肝炎、B型肝炎、またはC型肝炎感染、B型肝炎についてはHBV表面抗原（HBs抗原）陽性が判明している患者、過去または回復したHBV感染症患者（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBs抗原の非存在として定義） ）が対象となります。 C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性である場合にのみ適格です。
• 制御不能なヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染
• HIV と診断され、抗レトロウイルス薬で十分に管理されている (CD4 数 ≥350 細胞/μl およびウイルス量が検出不能) 患者が適格である場合、治療中の管理とモニタリングに HIV チームの関与を確保します。
• -治験治療開始後28日以内に弱毒生ワクチンを使用する、または治験中に弱毒生ワクチンが必要になることが予想される
• 妊娠のリスクが存在する場合は、治療開始前 3 日以内に血清妊娠検査が陰性で妊娠を除外する必要があります。 性的に活発な女性患者は、外科的に不妊であるか閉経後であるか、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 性的に活発な男性患者は、外科的に不妊でなければならないか、または非常に効果的な避妊法、つまり失敗率が年間 1% 未満の方法を使用することに同意する必要があります（非常に効果的な避妊法の完全な定義と例については、セクション 5.4 を参照）
• 授乳・授乳は禁忌であり、治験期間中および治験薬の最終投与後の避妊に必要な期間は中止しなければなりません。
• 研究者またはスポンサーの意見において、参加者の研究への参加に不当なリスクをもたらす、または研究の解釈を混乱させる可能性がある医学的または精神医学的状態を含む、治験固有の手順または治療の遵守を妨げる可能性がある患者固有の要因。または、学習手続きやフォローアップ試験の完了を妨げる可能性があります。