Perioperativ Zimberelimab (Anti-PD-1) vs Zimberelimab i kombination med Domvanalimab (Anti-TIGIT) vid reparation av resektabel missmatchning Bristfällig/mikrosatellit instabil gastriskt och gastro-esofagealt Junctional Adenocarcinoma (ZODIAC) (ZODIAC)

Inklusionskriterier

• Ålder: ≥18 år
• Histologiskt bekräftat gastriskt eller gastro-esofagealt junctional (GOJ) adenokarcinom (inklusive Siewert-stein klassificering typ I-III (62))

• MMRd/MSI-H. Det finns tre olika metoder validerade för detektion (63):

  • Immunohistokemi (IHC) färgning för uttryck av MMR-proteiner (MLH1, MSH2, PMS2 och MSH6), MMRd definierad som funktionsförlust eller ett eller flera av dessa proteiner.
  • Polymeraskedjereaktion (PCR) amplifiering av mikrosatellitsekvenser
  • Nästa generations sekvensering (NGS) för detektering av MSI
  • Steg II-IIIB: TNM T2-T4, NO-N3, M0
• Frånvaro av fjärrmetastaserande sjukdom på CT-skanning + PET CT + stadieindelningslaparoskopi innan studiestart.
• MDT fastställts lämpligt för kirurgi och MDT tror att en R0-resektion är möjlig efter neo-adjuvant terapi (resekterbar sjukdom)
• Ingen tidigare anti-cancerterapi för gastriskt / GOJ adenokarcinom
• ECOG-prestandastatus 0-2

Laboratorieparametrar

• Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion definierad av följande laboratorietestresultat: Hematologi: Absolut antal neutrofiler > 1,5 x 109/L Trombocyter > 100 x 109/L Hemoglobin > 90 x 109/L (kan vara efter transfusion) Biokemi: Serumkreatininclearance >50 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel Bilaga X)

Leverfunktion: Bilirubin inom normala gränser ALT/ASAT ≤2,5x ULN

Koagulationsprofil (för patienter som inte får terapeutisk antikoagulering):

International Normalized Ratio (INR) < 1,5 aktiverad protrombintid (APTT) < 1,5xULN

• Innan patientregistrering/randomisering måste skriftligt informerat samtycke ges enligt ICH/GCP och nationella/lokala bestämmelser
• Patienten är lämplig att genomgå alla protokollutredningar och få all protokollbehandling baserat på bedömningen på kirurgisk/onkologisk klinik
• Undertecknat och daterat dokument med informerat samtycke som anger att patienten (eller juridiskt godtagbar representant) har informerats om alla relevanta aspekter av prövningen före registreringen
• Vilja och förmåga att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive schemalagda besök, undersökningar, undersökningar och behandlingsplaner

Exklusions kriterier

Patienter är inte kvalificerade för prövningen om något av uteslutningskriterierna nedan är uppfyllda:

• Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (Grad ≥ 3CTCAE v5.0, anamnes på anafylaxi
• All tidigare behandling med cancerimmunterapi inklusive anti-PD-1, anti-TIGIT, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på T -cell co-stimulering eller checkpoint vägar
• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel, inklusive men inte begränsat till: kortikosteroider (dos av > 10 mg/dag prednisonekvivalent) cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [TNF] inom 2 veckor 1 dag före cykeln 1
• Tidigare malignitet aktiv under de senaste 2 åren förutom:
• lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom basal- eller skivepitelcellshudcancer, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals
• lokaliserad prostatacancer
• bröstcancer diagnostiserad för >2 år sedan, nu på adjuvant endokrin behandling (ingen känd aktiv sjukdom)
• Patienter som rekommenderas att ha strålbehandling som en del av rutinbehandlingen för sin mag-/GOJ AC är inte berättigade

QTc ≥480 msek med hjälp av Fredericia QT-korrigeringsformel

• Metastaserande sjukdom vid avbildning eller iscensättning laparoskopi - visualisering av peritoneal sjukdom vid stadieindelning av laparoskopi är ett undantag. Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation
• Alla aktiva autoimmuna sjukdomar som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel) eller som förväntas försämras när man får immunterapi, med följande undantag:
• Patienter med autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon är berättigade
• Patienter som endast får hormonersättningsterapi, t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi (doser ≤10 mg - eller motsvarande - prednisolon per dag) för binjure- eller hypofysinsufficiens) är berättigade
• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med dermatologiska manifestationer som endast inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade, förutsatt att de uppfyller följande villkor
• Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer
• Utslag täcker mindre än 10 % av kroppsytan
• Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider
• Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna
• Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil dos av insulin är berättigade
• Patienter som behöver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner
• Administrering av steroider via en väg som är känd för att resultera i minimal systemisk exponering (topisk, intranasal intraokulär eller inhalation) är acceptabla. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner, t.ex. CT-kontrast, är också acceptabla
• Historik av inflammatorisk tarmsjukdom med följande undantag:
• Patienter med en historia av ulcerös kolit som har genomgått en kolektomi är berättigade
• Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom eller radiologiska tecken på lungfibros
• Cerebrovaskulär sjukdom (inklusive övergående ischemiska attacker (TIA) och stroke) inom 6 månader före cykel 1 Dag 1
• Kardiovaskulära sjukdomar enligt följande:
• Hjärtinfarkt under föregående år
• Allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering (till exempel ventrikulär takykardi, supraventrikulär takykardi eller förmaksflimmer med vilopuls > 110 slag per minut)
• Instabil angina
• Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association Classification Class III eller IV), EF <50 %
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi, icke-läkande sår, sår eller benfraktur som kräver terapi
• Större operation, större trauma inom 28 dagar före registrering (exklusive stadielaparoskopi)
• Aktuella tecken eller symtom på andra allvarliga progressiva eller okontrollerade lever-, hematologiska, gastrointestinala, endokrina, respiratoriska eller hjärtsjukdomar än direkt relaterade till gastriskt/GOJ-adenokarcinom, som enligt utredarens åsikt kan försämra patientens tolerans för försöksbehandling eller förfaranden
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) aktiva självmordstankar eller -beteende
• Aktiv/okontrollerad hepatit A-, B- eller C-infektion, för hepatit B-resultat med känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg), patienter med tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg ) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Okontrollerad infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Om känd HIV-diagnos och välkontrollerad med antiretrovirala medel (CD4-antal ≥350 celler/ul och odetekterbar virusmängd) patienten är berättigad, se till att HIV-teamet är involverat för hantering och övervakning under behandlingen
• Användning av levande försvagat vaccin inom 28 dagar efter påbörjad studieterapi, eller förväntan att ett levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien
• Graviditet måste uteslutas med ett negativt serumgraviditetstest, inom 3 dagar innan behandlingen påbörjas, om risk för befruktning föreligger. Sexuellt aktiva kvinnliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller vara postmenopausala eller måste gå med på att använda mycket effektiv preventivmedel. Sexuellt aktiva manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller måste gå med på att använda högeffektivt preventivmedel, d.v.s. metoder med en misslyckandefrekvens på <1 % per år (se avsnitt 5.4 för fullständig definition och exempel på högeffektiv preventivmedel).
• Amning-amning är kontraindicerat och måste avbrytas under studieperioden och under den erforderliga varaktigheten av användningen av preventivmedel efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Alla patientspecifika faktorer som sannolikt kommer att störa efterlevnaden av prövningsspecifika procedurer eller behandling, inklusive eventuella medicinska eller psykiatriska tillstånd som enligt utredarens eller sponsorns åsikt utgör en otillbörlig risk för deltagarens deltagande i studien eller som sannolikt kan förväxla studietolkningen eller förhindra slutförandet av studieprocedurer och uppföljande undersökningar.