Peri-operatief zimberelimab (anti-PD-1) versus zimberelimab in combinatie met domvanalimab (anti-TIGIT) bij reseceerbaar mismatch-reparatiedeficiënt/microsatelliet-instabiel maag- en gastro-oesofageaal junctionaal adenocarcinoom (ZODIAC) (ZODIAC)

Inclusiecriteria

• Leeftijd: ≥18 jaar
• Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale junctie (GOJ) (inclusief Siewert-stein classificatie type I-III (62))

• MMRd/MSI-H. Er zijn drie verschillende methoden gevalideerd voor detectie (63):

  • Immunohistochemie (IHC) kleuring voor expressie van MMR-eiwitten (MLH1, MSH2, PMS2 en MSH6), MMRd gedefinieerd als functieverlies van een of meer van deze eiwitten.
  • Polymerasekettingreactie (PCR) amplificatie van microsatellietsequenties
  • Next-generation sequencing (NGS) voor detectie van MSI
  • Fase II-IIIB: TNM T2-T4, N0-N3, M0
• Afwezigheid van metastatische ziekte op afstand op CT-scan + PET CT + stadiëring laparoscopie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• MDT is geschikt bevonden voor een operatie en MDT is van mening dat een R0-resectie haalbaar is na neo-adjuvante therapie (reseceerbare ziekte)
• Geen eerdere antikankertherapie voor maag-/GOJ-adenocarcinoom
• ECOG-prestatiestatus 0-2

Laboratoriumparameters

• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten: Hematologie: Absoluut aantal neutrofielen > 1,5 x 109/l Bloedplaatjes > 100 x 109/l Hemoglobine > 90 x 109/l (kan na transfusie zijn) Biochemie: Serumcreatinineklaring >50 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule, bijlage X)

Leverfunctie: Bilirubine binnen normale grenzen ALT/AST ≤2,5x ULN

Stollingsprofiel (voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen):

Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5 Geactiveerde protrombinetijd (APTT) < 1,5xULN

• Vóór patiëntregistratie/randomisatie moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving
• De patiënt is geschikt om alle protocolonderzoeken te ondergaan en alle protocolbehandelingen te ontvangen op basis van de beoordeling in de chirurgische/oncologische kliniek
• Ondertekend en gedateerd document met geïnformeerde toestemming, waaruit blijkt dat de patiënt (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) vóór inschrijving op de hoogte is gesteld van alle relevante aspecten van het onderzoek
• Bereidheid en vermogen om het protocol na te leven gedurende de duur van het onderzoek, inclusief geplande bezoeken, onderzoeken, onderzoeken en behandelplannen

Uitsluitingscriteria

Patiënten komen niet in aanmerking voor het onderzoek als aan een van de onderstaande uitsluitingscriteria wordt voldaan:

• Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad ≥ 3CTCAE v5.0, enige voorgeschiedenis van anafylaxie
• Elke eerdere behandeling met kankerimmunotherapie, waaronder anti-PD-1, anti-TIGIT, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4 antilichaam, of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T -cel-co-stimulatie of controlepuntroutes
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie, waaronder maar niet beperkt tot: corticosteroïden (dosis > 10 mg/dag prednison-equivalent) cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1-dag 1
• Eerdere maligniteit actief in de voorgaande 2 jaar, behalve voor:
• lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals
• gelokaliseerde prostaatkanker
• borstkanker >2 jaar geleden gediagnosticeerd, nu op adjuvante endocriene therapie (geen bekende actieve ziekte)
• Patiënten die aanbevolen worden radiotherapie te ondergaan als onderdeel van de routinematige behandeling van hun maag-/GOJ AC komen niet in aanmerking

QTc ≥480 msec met behulp van de Fredericia QT-correctieformule

• Gemetastaseerde ziekte bij beeldvorming of stadiëring van laparoscopie - visualisatie van peritoneale ziekte bij stadiëring van laparoscopie is een uitsluiting Voorafgaande orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie
• Elke actieve auto-immuunziekte die de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig heeft gehad (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) of die naar verwachting zal verergeren bij immunotherapie, met de volgende uitzonderingen:
• Patiënten met auto-immuunhypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon krijgen, komen in aanmerking
• Patiënten die alleen hormoonsubstitutietherapie krijgen, bijvoorbeeld thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdensubstitutietherapie (doses ≤10 mg - of equivalent - prednisolon per dag) voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) komen in aanmerking
• Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische verschijnselen waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:
• Patiënten met psoriasis moeten een oftalmologisch onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
• Huiduitslag beslaat minder dan 10% van het lichaamsoppervlak
• De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie
• Geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden
• Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 en een stabiel insulineregime komen in aanmerking
• Patiënten die hormoonsubstitutie met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden uitsluitend worden toegediend met het oog op hormonale substitutie
• Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intraoculair of inhalatie) is aanvaardbaar. Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties, bijvoorbeeld CT-contrast, zijn ook aanvaardbaar
• Geschiedenis van inflammatoire darmziekten, met de volgende uitzondering:
• Patiënten met een voorgeschiedenis van colitis ulcerosa die een colectomie hebben ondergaan, komen in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of radiologisch bewijs van longfibrose
• Cerebrovasculaire ziekte (waaronder transiënte ischemische aanvallen (TIA) en beroertes) binnen de 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1
• Hart- en vaatziekten als volgt:
• Myocardinfarct in het voorgaande jaar
• Ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is (bijvoorbeeld ventriculaire tachycardie, supraventriculaire tachycardie of atriale fibrillatie met een hartslag in rust > 110 bpm)
• Instabiele angina
• Congestief hartfalen (New York Heart Association Classificatie Klasse III of IV), EF <50%
• Actieve infectie die systemische therapie vereist, niet-genezende wond, zweer of botbreuk die therapie vereist
• Grote operatie, groot trauma binnen 28 dagen vóór registratie (exclusief stadiëringlaparoscopie)
• Huidige tekenen of symptomen van een andere ernstige progressieve of ongecontroleerde lever-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, ademhalings- of hartziekte, anders dan direct gerelateerd aan maag-/GOJ-adenocarcinoom, die naar de mening van de onderzoeker de tolerantie van de proefpersoon voor de onderzoeksbehandeling zou kunnen aantasten of procedures
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) actieve zelfmoordgedachten of -gedrag
• Actieve/ongecontroleerde hepatitis A-, B- of C-infectie, voor hepatitis B bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat, patiënten met een vroegere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg ) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Als de patiënt een bekende HIV-diagnose heeft en goed onder controle is met antiretrovirale middelen (CD4-telling ≥350 cellen/ul en niet-detecteerbare virale lading), zorg er dan voor dat het HIV-team wordt betrokken bij de behandeling en monitoring tijdens de behandeling
• Gebruik van levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen na aanvang van de onderzoekstherapie, of de verwachting dat tijdens het onderzoek een levend verzwakt vaccin nodig zal zijn
• Als er een risico op bevruchting bestaat, moet een zwangerschap worden uitgesloten met een negatieve serumzwangerschapstest, binnen 3 dagen vóór aanvang van de behandeling. Seksueel actieve vrouwelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of postmenopauzaal zijn, of moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie, d.w.z. methoden met een faalpercentage van <1% per jaar (zie rubriek 5.4 voor de volledige definitie en voorbeelden van zeer effectieve anticonceptie)
• Borstvoeding en borstvoeding zijn gecontra-indiceerd en moeten worden stopgezet voor de duur van de onderzoeksperiode en voor de vereiste duur van het anticonceptiegebruik na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Alle patiëntspecifieke factoren die waarschijnlijk de naleving van de specifieke procedures of behandeling van het onderzoek zullen belemmeren, inclusief eventuele medische of psychiatrische aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker of sponsor een buitensporig risico vormen voor de deelname van de deelnemer aan het onderzoek of die waarschijnlijk de interpretatie van het onderzoek in de war kunnen brengen of de afronding van studieprocedures en vervolgexamens verhinderen.