Perioperativt Zimberelimab (Anti-PD-1) vs Zimberelimab i kombinasjon med Domvanalimab (Anti-TIGIT) ved reparasjon av resektabel mismatch mangelfull/mikrosatellitt ustabil gastrisk og gastroøsofagealt adenokarsinom (ZODIAC) (ZODIAC)

Inklusjonskriterier

• Alder: ≥18 år
• Histologisk bekreftet gastrisk eller gastroøsofageal junctional (GOJ) adenokarsinom (inkludert Siewert-stein klassifisering type I-III (62))

• MMRd/MSI-H. Det er tre forskjellige metoder validert for deteksjon (63):

  • Immunhistokjemi (IHC) farging for ekspresjon av MMR-proteiner (MLH1, MSH2, PMS2 og MSH6), MMRd definert som tap av funksjon eller ett eller flere av disse proteinene.
  • Polymerasekjedereaksjon (PCR) amplifikasjon av mikrosatellittsekvenser
  • Neste generasjons sekvensering (NGS) for deteksjon av MSI
  • Trinn II-IIIB: TNM T2-T4, N0-N3, M0
• Fravær av fjernmetastatisk sykdom på CT-skanning + PET CT + stadielaparoskopi før studiestart.
• MDT fastslått egnet for kirurgi og MDT mener en R0-reseksjon er oppnåelig etter neo-adjuvant terapi (resektabel sykdom)
• Ingen tidligere anti-kreftbehandling for gastrisk / GOJ adenokarsinom
• ECOG ytelsesstatus 0-2

Laboratorieparametere

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon definert av følgende laboratorietestresultater: Hematologi: Absolutt nøytrofiltall > 1,5 x 109/L Blodplater > 100 x 109/L Hemoglobin > 90 x 109/L (kan være post-transfusjon) Biokjemi: Serumkreatininclearance >50 ml/min (beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault formelen vedlegg X)

Leverfunksjon: Bilirubin innenfor normale grenser ALT/ASAT ≤2,5x ULN

Koagulasjonsprofil (for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon):

International Normalized Ratio (INR) < 1,5 aktivert protrombintid (APTT) < 1,5xULN

• Før pasientregistrering/randomisering må skriftlig informert samtykke gis i henhold til ICH/GCP, og nasjonale/lokale forskrifter
• Pasienten er skikket til å gjennomgå alle protokollundersøkelser og motta all protokollbehandling basert på vurderingen i kirurgisk/onkologisk klinikk
• Signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at pasienten (eller juridisk akseptabel representant) har blitt informert om alle relevante aspekter ved forsøket før påmelding
• Vilje og evne til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert planlagte besøk, undersøkelser, undersøkelser og behandlingsplaner

Eksklusjonskriterier

Pasienter er ikke kvalifisert for studien hvis noen av eksklusjonskriteriene nedenfor er oppfylt:

• Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (grad ≥ 3CTCAE v5.0, enhver historie med anafylaksi
• Enhver tidligere behandling med kreftimmunterapi inkludert anti-PD-1, anti-TIGIT, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff, eller ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T -cellesamstimulering eller sjekkpunktveier
• Behandling med systemiske immundempende medisiner, inkludert, men ikke begrenset til: kortikosteroider (dose på > 10 mg/dag prednisonekvivalent) cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og midler mot tumornekrosefaktor [TNF] innen 2 uker 1 dag før syklus 1
• Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 2 årene med unntak av:
• lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, for eksempel hudkreft i basal eller plateepitel, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals
• lokalisert prostatakreft
• brystkreft diagnostisert for >2 år siden, nå på adjuvant endokrin terapi (ingen kjent aktiv sykdom)
• Pasienter som anbefales å ha strålebehandling som en del av rutinemessig behandling av mage/GOJ AC er ikke kvalifisert

QTc ≥480 msek ved bruk av Fredericia QT-korreksjonsformel

• Metastatisk sykdom ved avbildning eller iscenesettelse av laparoskopi - visualisering av peritoneal sykdom ved stadieinndeling av laparoskopi er en utelukkelse Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon
• Enhver aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) eller som forventes å forverres når du mottar immunterapi, med følgende unntak:
• Pasienter med autoimmun hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert
• Pasienter som kun får hormonerstatningsterapi, f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi (doser ≤10 mg - eller tilsvarende - prednisolon per dag) for binyrebark eller hypofysesvikt) er kvalifisert
• Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med dermatologiske manifestasjoner som bare ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller følgende betingelser
• Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner
• Utslett dekker mindre enn 10 % av kroppsoverflaten
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale steroider
• Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand de siste 12 månedene
• Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på en stabil dose insulin er kvalifisert
• Pasienter som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert hvis steroidene kun administreres for hormonell erstatning
• Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal intraokulær eller inhalasjon) er akseptabel. Steroider som premedisin for overfølsomhetsreaksjoner, f.eks. CT-kontrast, er også akseptable
• Historie med inflammatorisk tarmsykdom med følgende unntak:
• Pasienter med en historie med ulcerøs kolitt som har gjennomgått en kolektomi er kvalifisert
• Pasienter med en historie med interstitiell lungesykdom eller radiologiske tegn på lungefibrose
• Cerebrovaskulær sykdom (inkludert forbigående iskemiske anfall (TIA) og slag) innen 6 måneder før syklus 1 dag 1
• Kardiovaskulære sykdommer som følger:
• Hjerteinfarkt innen foregående år
• Alvorlig hjertearytmi som krever medisinering (for eksempel ventrikkeltakykardi, supraventrikulær takykardi eller atrieflimmer med hvilepuls > 110 bpm)
• Ustabil angina
• Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class III eller IV), EF <50 %
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, ikke-helende sår, sår eller benbrudd som krever terapi
• Større kirurgi, større traumer innen 28 dager før registrering (ikke inkludert iscenesettelse laparoskopi)
• Aktuelle tegn eller symptomer på andre alvorlige, progressive eller ukontrollerte lever-, hematologiske, gastrointestinale, endokrine, respiratoriske eller hjertesykdommer enn direkte relatert til gastrisk/GOJ-adenokarsinom, som etter etterforskerens mening kan svekke forsøkspersonens toleranse for prøvebehandling eller prosedyrer
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander eller psykiatriske tilstander, inkludert nylig (i løpet av det siste året) aktive selvmordstanker eller -adferd
• Aktiv/ukontrollert hepatitt A, B eller C infeksjon, for hepatitt B kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat, pasienter med tidligere eller løst HBV infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg ) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
• Ukontrollert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Hvis kjent HIV-diagnose og godt kontrollert på antiretrovirale midler (CD4-tall ≥350 celler/ul og uoppdagbar virusmengde) pasienten er kvalifisert, sørg for at HIV-teamet involveres for håndtering og overvåking mens de er på behandling
• Bruk av levende svekket vaksine innen 28 dager etter oppstart av studieterapi, eller forventning om at en levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien
• Graviditet må utelukkes med en negativ serumgraviditetstest innen 3 dager før behandlingsstart, hvis det er risiko for unnfangelse. Seksuelt aktive kvinnelige pasienter må være kirurgisk sterile eller være postmenopausale eller må godta å bruke svært effektiv prevensjon. Seksuelt aktive mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller må godta å bruke svært effektiv prevensjon, dvs. metoder med en feilrate på <1 % per år (se avsnitt 5.4 for fullstendig definisjon og eksempler på svært effektiv prevensjon)
• Amming-amming er kontraindisert og må seponeres i løpet av studieperioden og i den nødvendige varigheten av prevensjonsbruken etter siste dose av studiemedikamentet.
• Alle pasientspesifikke faktorer som sannsynligvis vil forstyrre etterlevelsen av prøvespesifikke prosedyrer eller behandling, inkludert medisinske eller psykiatriske tilstander som etter etterforskerens eller sponsors mening utgjør en unødig risiko for deltakerens deltakelse i studien, eller som sannsynligvis kan forvirre tolkningen av studien eller hindre gjennomføring av studieprosedyrer og oppfølgingsprøver.