Zimberelimab périopératoire (Anti-PD-1) vs Zimberelimab en association avec le domvanalimab (Anti-TIGIT) dans l'adénocarcinome jonctionnel gastrique et gastro-œsophagien déficient/micro-satellite instable résécable (ZODIAC) (ZODIAC)

Critère d'intégration

• Âge : ≥18 ans
• Adénocarcinome jonctionnel gastrique ou gastro-œsophagien (GOJ) confirmé histologiquement (y compris la classification de Siewert-stein de type I-III (62))

• MMRd/MSI-H. Il existe trois méthodes différentes validées pour la détection (63) :

  • Coloration immunohistochimique (IHC) pour l'expression des protéines MMR (MLH1, MSH2, PMS2 et MSH6), MMRd définie comme une perte de fonction ou une ou plusieurs de ces protéines.
  • Amplification par réaction en chaîne par polymérase (PCR) de séquences microsatellites
  • Séquençage de nouvelle génération (NGS) pour la détection des MSI
  • Stade II-IIIB : TNM T2-T4, N0-N3, M0
• Absence de maladie métastatique à distance au scanner + TEP CT + laparoscopie de stadification avant l'entrée à l'étude.
• MDT a déterminé qu'il était approprié pour la chirurgie et MDT pense qu'une résection R0 est réalisable après un traitement néo-adjuvant (maladie résécable)
• Aucun traitement anticancéreux préalable pour l'adénocarcinome gastrique/GOJ
• Statut de performance ECOG 0-2

Paramètres de laboratoire

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate définie par les résultats des tests de laboratoire suivants : Hématologie : Nombre absolu de neutrophiles > 1,5 x 109/L Plaquettes > 100 x 109/L Hémoglobine > 90 x 109/L (peut être post-transfusionnel) Biochimie : Clairance de la créatinine sérique > 50 ml/min (calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault, annexe X)

Fonction hépatique : bilirubine dans les limites normales ALT/AST ≤2,5x LSN

Profil de coagulation (pour les patients ne recevant pas d’anticoagulation thérapeutique) :

Rapport international normalisé (INR) < 1,5 Temps de prothrombine activé (APTT) < 1,5xULN

• Avant l'enregistrement/la randomisation du patient, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/BPC et aux réglementations nationales/locales.
• Le patient est apte à subir toutes les investigations du protocole et à recevoir tous les traitements du protocole sur la base de l'évaluation de la clinique chirurgicale/oncologique.
• Document de consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient (ou son représentant légalement acceptable) a été informé de tous les aspects pertinents de l'essai avant l'inscription
• Volonté et capacité de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites programmées, les examens, les investigations et les plans de traitement

Critère d'exclusion

Les patients ne sont pas éligibles pour l'essai si l'un des critères d'exclusion ci-dessous est rempli :

• Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (grade ≥ 3CTCAE v5.0, tout antécédent d'anaphylaxie).
• Tout traitement antérieur par immunothérapie anticancéreuse, y compris les anticorps anti-PD-1, anti-TIGIT, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement T -voies de co-stimulation cellulaire ou de points de contrôle
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter : corticostéroïdes (dose > 10 mg/jour d'équivalent prednisone), cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF]) dans les 2 semaines précédant le jour du cycle 1. 1
• Antécédents de tumeur maligne active au cours des 2 années précédentes, sauf :
• cancers localement curables qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus
• cancer de la prostate localisé
• cancer du sein diagnostiqué il y a plus de 2 ans, actuellement sous traitement endocrinien adjuvant (aucune maladie active connue)
• Les patients à qui il est recommandé de subir une radiothérapie dans le cadre de la prise en charge de routine de leur AC gastrique/GOJ ne sont pas éligibles.

QTc ≥480 msec en utilisant la formule de correction Fredericia QT

• Maladie métastatique par imagerie ou par laparoscopie de stadification - la visualisation de la maladie péritonéale par laparoscopie de stadification est une exclusion. Transplantation d'organe antérieure, y compris la transplantation allogénique de cellules souches
• Toute maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) ou qui devrait s'aggraver lors d'un traitement par immunothérapie, avec les exceptions suivantes :
• Les patients atteints d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles.
• Les patients recevant uniquement un traitement hormonal substitutif, par exemple de la thyroxine, de l'insuline ou un traitement physiologique de substitution aux corticostéroïdes (doses ≤ 10 mg - ou équivalent - de prednisolone par jour) pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) sont éligibles.
• Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo présentant uniquement des manifestations dermatologiques ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles, à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes.
• Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure toute manifestation oculaire.
• Les éruptions cutanées couvrent moins de 10 % de la surface du corps
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance
• Aucune exacerbation aiguë de la maladie sous-jacente au cours des 12 derniers mois
• Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé et recevant une dose stable d'insuline sont éligibles.
• Les patients nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal.
• L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intra-oculaire ou inhalation) est acceptable. Les stéroïdes en prémédication pour les réactions d'hypersensibilité, par exemple le produit de contraste CT, sont également acceptables.
• Antécédents de maladie inflammatoire de l’intestin, à l’exception de ce qui suit :
• Les patients ayant des antécédents de colite ulcéreuse et ayant subi une colectomie sont éligibles.
• Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou des signes radiologiques de fibrose pulmonaire
• Maladie cérébrovasculaire (y compris les accidents ischémiques transitoires (AIT) et les accidents vasculaires cérébraux) dans les 6 mois précédant le cycle 1, jour 1
• Maladies cardiovasculaires comme suit :
• Infarctus du myocarde au cours de l'année précédente
• Arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments (par exemple, tachycardie ventriculaire, tachycardie supraventriculaire ou fibrillation auriculaire avec une fréquence cardiaque au repos > 110 bpm)
• Une angine instable
• Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de classification de la New York Heart Association), FE <50 %
• Infection active nécessitant un traitement systémique, plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse nécessitant un traitement
• Chirurgie majeure, traumatisme majeur dans les 28 jours précédant l'inscription (hors laparoscopie de stadification)
• Signes ou symptômes actuels de toute autre maladie hépatique, hématologique, gastro-intestinale, endocrinienne, respiratoire ou cardiaque grave, progressive ou incontrôlée, autre que directement liée à l'adénocarcinome gastrique/GOJ, qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait altérer la tolérance du sujet au traitement d'essai ou procédures
• Autres problèmes médicaux aigus ou chroniques graves ou problèmes psychiatriques, y compris des idées ou des comportements suicidaires actifs récents (au cours de la dernière année)
• Infection active/non contrôlée par l'hépatite A, B ou C, pour l'hépatite B, résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (AgHBs), patients avec une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'AgHBs ) Est éligible. Les patients positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Infection incontrôlée par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
• Si le patient a un diagnostic de VIH connu et est bien contrôlé sous antirétroviraux (nombre de CD4 ≥ 350 cellules/ul et charge virale indétectable), assurer l'implication de l'équipe VIH pour la prise en charge et le suivi pendant le traitement.
• Utilisation d'un vaccin vivant atténué dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude, ou anticipation qu'un vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude
• La grossesse doit être exclue par un test de grossesse sérique négatif, dans les 3 jours précédant le début du traitement, si le risque de conception existe. Les patientes sexuellement actives doivent être chirurgicalement stériles ou être ménopausées ou doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace, c'est-à-dire des méthodes avec un taux d'échec <1 % par an (voir section 5.4 pour une définition complète et des exemples de contraception hautement efficace).
• L'allaitement et l'allaitement sont contre-indiqués et doivent être interrompus pendant la durée de la période d'étude et pendant la durée requise de l'utilisation de la contraception après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Tout facteur spécifique au patient susceptible d'interférer avec le respect des procédures ou du traitement spécifiques à l'essai, y compris toute condition médicale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, présente un risque excessif pour la participation du participant à l'étude ou peut être susceptible de confondre l'interprétation de l'étude. ou empêcher l’achèvement des procédures d’étude et des examens de suivi.