Perioperatiivinen zimberelimabi (Anti-PD-1) vs. Zimberelimab yhdistelmänä domvanalimabin (Anti-TIGIT) kanssa resectable Mismatch Repair Deficient/Micro-satellite -epävakaan maha- ja gastroesofageaalisen niveladenokarsinooman (ZODIAC) hoidossa (ZODIAC)

Sisällyttämiskriteerit

• Ikä: ≥18 vuotta
• Histologisesti vahvistettu mahalaukun tai gastroesofageaalisen risteyksen (GOJ) adenokarsinooma (mukaan lukien Siewert-steinin luokituksen tyyppi I-III (62))

• MMRd/MSI-H. Havaitsemiseen on validoitu kolme erilaista menetelmää (63):

  • Immunohistokemiallinen (IHC) värjäys MMR-proteiinien (MLH1, MSH2, PMS2 ja MSH6) ilmentämiseksi, MMRd määritellään toiminnan menetykseksi tai yhdelle tai useammalle näistä proteiineista.
  • Mikrosatelliittisekvenssien monistus polymeraasiketjureaktiolla (PCR).
  • Seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS) MSI:n havaitsemiseen
  • Vaihe II-IIIB: TNM T2-T4, N0-N3, M0
• Kaukometastaattisen taudin puuttuminen TT-skannauksessa + PET-CT + staging-laparoskopia ennen tutkimukseen tuloa.
• Leikkaukseen sopiva MDT ja MDT uskoo, että R0-resektio on saavutettavissa neoadjuvanttihoidon jälkeen (resekoitavissa oleva sairaus)
• Ei aikaisempaa syöpähoitoa mahalaukun / GOJ-adenokarsinooman hoitoon
• ECOG-suorituskykytila ​​0-2

Laboratorioparametrit

• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta määritelty seuraavien laboratoriotutkimustulosten perusteella: Hematologia: Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1,5 x 109/l Verihiutaleet > 100 x 109/L Hemoglobiini > 90 x 109/L (voi olla verensiirron jälkeen) Biokemia: Seerumin kreatiniinipuhdistuma >50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla, Liite X)

Maksan toiminta: Bilirubiini normaalirajoissa ALT/AST ≤2,5x ULN

Hyytymisprofiili (potilaille, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota):

Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5 aktivoitu protrombiiniaika (APTT) < 1,5 x ULN

• Ennen potilaan rekisteröintiä/satunnaistamista on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ICH/GCP:n ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti.
• Potilas on kelvollinen käymään läpi kaikki protokollatutkimukset ja saamaan kaikki protokollan mukaiset hoidot kirurgian/onkologian klinikan arvioinnin perusteella
• Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumusasiakirja, joka osoittaa, että potilaalle (tai laillisesti hyväksyttävälle edustajalle) on tiedotettu kaikista tutkimuksen asiaan liittyvistä seikoista ennen ilmoittautumista
• Halu ja kyky noudattaa protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien aikataulutetut käynnit, tutkimukset, tutkimukset ja hoitosuunnitelmat

Poissulkemiskriteerit

Potilaat eivät ole oikeutettuja tutkimukseen, jos jokin alla olevista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

• Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (aste ≥ 3CTCAE v5.0, mikä tahansa anafylaksia historiassa
• Mikä tahansa aikaisempi hoito syövän immuunihoidolla, mukaan lukien anti-PD-1, anti-TIGIT, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 tai anti-CTLA-4-vasta-aine, tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T:hen -solujen yhteisstimulaatio tai tarkistuspistereitit
• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: kortikosteroidit (annos > 10 mg/vrk prednisonia ekvivalenttia) syklofosfamidia, atsatiopriinia, metotreksaattia, talidomidia ja kasvainnekroositekijää [TNF] estäviä aineita) 2 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1
• Aiempi maligniteetti, joka on ollut aktiivinen viimeisen 2 vuoden aikana, paitsi:
• paikallisesti parannettavat syövät, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan karsinooma in situ
• paikallinen eturauhassyöpä
• > 2 vuotta sitten diagnosoitu rintasyöpä, nyt adjuvanttihoitona (ei tunnettua aktiivista sairautta)
• Potilaat, joita suositellaan sädehoitoon osana mahalaukun/GOJ AC:n rutiinihoitoa, eivät ole kelvollisia

QTc ≥480 ms Frederician QT-korjauskaavaa käyttäen

• Metastaattinen sairaus kuvantamisessa tai asteittaisessa laparoskopiassa – vatsakalvon taudin visualisointi vaihelaparoskopiassa on poissulkeva Aikaisempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto
• Mikä tahansa aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä) tai sen odotetaan pahenevan immunoterapian aikana, seuraavin poikkeuksin:
• Potilaat, joilla on autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, ovat kelvollisia
• Potilaat, jotka saavat vain hormonikorvaushoitoa, kuten tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa (annokset ≤10 mg - tai vastaavat - prednisolonia päivässä) lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan vuoksi, ovat kelvollisia
• Potilaat, joilla on ihottumaa, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita, jotka eivät vaadi immuunivastetta heikentävää hoitoa, ovat kelpoisia, jos he täyttävät seuraavat ehdot
• Psoriaasista kärsiville potilaille on tehtävä silmälääkärin perustutkimus silmäoireiden poissulkemiseksi
• Ihottuma sose peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
• Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja
• Ei akuutteja perustilan pahenemisvaiheita viimeisen 12 kuukauden aikana
• Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaan insuliiniannoksen, ovat kelvollisia
• Potilaat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelpoisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa.
• Steroidien antaminen reittiä pitkin, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen (paikallinen, intranasaalinen intraokulaarinen tai inhalaatio), on hyväksyttävää. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin, esim. TT-kontrasti, ovat myös hyväksyttäviä
• Tulehduksellinen suolistosairaus, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia:
• Potilaat, joilla on ollut haavainen paksusuolitulehdus ja joille on tehty kolektomia, ovat kelpoisia
• Potilaat, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai joilla on radiologisia todisteita keuhkofibroosista
• Aivoverisuonitauti (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset (TIA) ja aivohalvaukset) 6 kuukauden aikana ennen sykliä 1 Päivä 1
• Sydän- ja verisuonisairaudet seuraavasti:
• Sydäninfarkti edellisen vuoden aikana
• Vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä (esim. kammiotakykardia, supraventrikulaarinen takykardia tai eteisvärinä, kun leposyke on > 110 bpm)
• Epästabiili angina
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokitusluokka III tai IV), EF <50 %
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, ei-paraantuva haava, haava tai luunmurtuma, joka vaatii hoitoa
• Suuri leikkaus, vakava trauma 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä (ei sisällä välivaiheen laparoskopiaa)
• Minkä tahansa muun vakavan etenevän tai hallitsemattoman maksan, hematologisen, maha-suolikanavan, endokriinisen, hengitystie- tai sydänsairauden nykyiset merkit tai oireet, jotka eivät liity suoraan mahalaukun/GOJ-adenokarsinoomaan ja jotka voivat tutkijan mielestä heikentää tutkittavan koehoidon sietokykyä tai menettelyt
• Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet tai psykiatriset tilat mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen
• Aktiivinen/ kontrolloimaton A-, B- tai C-hepatiitti-infektio, hepatiitti B:n tiedossa olevan positiivisen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos, potilaat, joilla on mennyt tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] läsnäoloksi ja HBsAg:n puuttumiseksi ) ovat tukikelpoisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Hallitsematon ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
• Jos tunnettu HIV-diagnoosi ja hyvin hallinnassa antiretroviraalisilla lääkkeillä (CD4-määrä ≥350 solua/ul ja havaitsematon viruskuorma) potilas on kelvollinen, varmista, että HIV-tiimi osallistuu hoitoon ja seurantaan hoidon aikana.
• Elävän heikennetyn rokotteen käyttö 28 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta tai oletus, että tutkimuksen aikana tarvitaan elävää heikennettyä rokotetta
• Raskaus on suljettava pois negatiivisella seerumin raskaustestillä 3 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista, jos hedelmöittymisen riski on olemassa. Seksuaalisesti aktiivisten naispotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisia tai heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä, eli menetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa (katso kohdasta 5.4 täydellinen määritelmä ja esimerkkejä erittäin tehokkaasta ehkäisystä).
• Imetys ja imetys on vasta-aiheista, ja se on keskeytettävä tutkimusjakson ajaksi ja vaadituksi ehkäisyn käytön ajaksi viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Kaikki potilaskohtaiset tekijät, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuskohtaisten toimenpiteiden tai hoidon noudattamista, mukaan lukien lääketieteelliset tai psykiatriset sairaudet, jotka tutkijan tai toimeksiantajan mielestä aiheuttavat kohtuuttoman riskin osallistujan tutkimukseen osallistumiselle tai saattavat hämmentää tutkimuksen tulkintaa tai estää opintotoimenpiteiden ja seurantatutkimusten suorittamisen.