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Zimberelimab perioperatorio (Anti-PD-1) versus Zimberelimab en combinación con Domvanalimab (Anti-TIGIT) en el adenocarcinoma de la unión gástrica y gastroesofágica inestable resecable deficiente/microsatélite (ZODIAC) (ZODIAC)

19 de agosto de 2025 actualizado por: Royal Marsden NHS Foundation Trust

Un estudio aleatorizado de fase II de inmunoterapia con zimberelimab anti-PD1 +/- inmunoterapia con domvanalimab anti-TIGIT en la reparación resecable del adenocarcinoma de la unión gástrica y gastroesofágica deficiente

Un estudio de fase II perioperatorio de anti-PD1 (Zimberelimab) +/- anti-TIGIT (Domvanalimab) en la reparación resecable de desajustes deficientes (MMRd)/alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) de la unión gástrica/gastroesofágica (GOJ) ) adenocarcinoma (AC)

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Objetivo principal El objetivo principal del ensayo es evaluar la eficacia de zimberelimab +/- domvanalimab como tratamiento preoperatorio para mejorar la tasa de respuesta patológica completa (pCR) en comparación con la quimioterapia FLOT estándar en dMMR/MSI-H gástrico/GOJ AC resecable y para identificar el brazo experimental más prometedor.

Objetivos secundarios

  • Evaluar la seguridad y tolerabilidad de zimberelimab+/- domvanalimab en este contexto de enfermedad
  • Evaluar más a fondo la eficacia de zimberelimab+/- domvanalimab en términos de tasa de respuesta radiológica, tasa de resección R0, supervivencia libre de progresión (SSP) y supervivencia general (SG).
  • Evaluar los resultados quirúrgicos después del tratamiento con zimberelimab +/- domvanalimab Análisis traslacionales de biomarcadores tisulares y sanguíneos destinados a identificar aquellos que obtienen el mayor beneficio de esta combinación de inmunoterapia y aquellos que no responden o responden mal.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

50

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

  • Nombre: Project Manager
  • Número de teléfono: 02086613279
  • Correo electrónico: ZODIAC@rmh.nhs.uk

Ubicaciones de estudio

  • Reino Unido
      • Dundee, Reino Unido, DD1 9SY
        • Reclutamiento
        • Ninewells Hospital and Medical School
        • Investigador principal:
          • Russell Petty
        • Contacto:
      • London, Reino Unido, SE1 9RT
        • Reclutamiento
        • Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Ailsa Sita-Lumsden
      • London, Reino Unido, EC1A 7BE
        • Reclutamiento
        • St Bartholomew's Hospital
        • Investigador principal:
          • Marco Gerlinger
        • Contacto:
          • Sultana Begum
      • London, Reino Unido, SW3 6JJ
        • Reclutamiento
        • The Royal Marsden NHSFT
        • Investigador principal:
          • Naureen Starling
        • Contacto:
      • London, Reino Unido, N15 6UL
        • Reclutamiento
        • University College London Hospital NHS Foundation Trust
        • Contacto:
          • Kai Keen Shiu
        • Contacto:
    • Cambridgeshire
      • Cambridge, Cambridgeshire, Reino Unido, CB2 0QQ
    • Devon
      • Exeter, Devon, Reino Unido, EX2 5DW
        • Reclutamiento
        • Royal Devon University Healthcare Foundation Trust
        • Contacto:
          • Elizabeth Toy
        • Contacto:
    • Kent
    • Yorkshire
      • Leeds, Yorkshire, Reino Unido, LS9 7TF
        • Reclutamiento
        • St James's University Hospital
        • Investigador principal:
          • Danny Ulahannan
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

  • Adulto
  • Adulto Mayor

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión

  • Edad: ≥18 años
  • Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GOJ) confirmado histológicamente (incluida la clasificación de Siewert-stein tipo I-III (62))

  • MMRd/MSI-H. Existen tres métodos diferentes validados para la detección (63):

    • Tinción de inmunohistoquímica (IHC) para la expresión de proteínas MMR (MLH1, MSH2, PMS2 y MSH6), MMRd definida como pérdida de función de una o más de estas proteínas.
    • Amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de secuencias de microsatélites
    • Secuenciación de próxima generación (NGS) para la detección de MSI
    • Estadio II-IIIB: TNM T2-T4, N0-N3, M0
  • Ausencia de enfermedad metastásica a distancia en la tomografía computarizada + PET CT + laparoscopia de estadificación antes del ingreso al estudio.
  • MDT determinó que es adecuado para la cirugía y cree que se puede lograr una resección R0 después de la terapia neoadyuvante (enfermedad resecable)
  • Sin tratamiento anticancerígeno previo para el adenocarcinoma gástrico/GOJ
  • Estado funcional ECOG 0-2

Parámetros de laboratorio

• Función hematológica y de órganos terminales adecuada definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio: Hematología: Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/L Plaquetas > 100 x 109/L Hemoglobina > 90 x 109/L (puede ser post-transfusión) Bioquímica: Aclaramiento de creatinina sérica >50 ml/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault Apéndice X)

Función hepática: Bilirrubina dentro de los límites normales ALT/AST ≤2,5x LSN

Perfil de coagulación (para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica):

Relación normalizada internacional (INR) < 1,5 Tiempo de protrombina activada (TTPA) < 1,5 x LSN

  • Antes del registro/aleatorización del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las regulaciones nacionales/locales.
  • El paciente está en condiciones de someterse a todas las investigaciones del protocolo y recibir todo el tratamiento del protocolo según la evaluación en la clínica quirúrgica/oncológica.
  • Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indica que el paciente (o su representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de la inscripción.
  • Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas visitas programadas, exámenes, investigaciones y planes de tratamiento.

Criterio de exclusión

Los pacientes no son elegibles para el ensayo si se cumple alguno de los criterios de exclusión siguientes:

  • Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3CTCAE v5.0, cualquier antecedente de anafilaxia
  • Cualquier tratamiento previo con inmunoterapia contra el cáncer, incluido el anticuerpo anti-PD-1, anti-TIGIT, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a T -coestimulación celular o vías de control
  • Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos, que incluyen, entre otros: corticosteroides (dosis de > 10 mg/día de equivalente de prednisona) ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas previas al día del ciclo 1 1
  • Neoplasia maligna previa activa dentro de los 2 años anteriores, excepto:
  • Cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata o cuello uterino.
  • cáncer de próstata localizado
  • cáncer de mama diagnosticado hace más de 2 años, actualmente en tratamiento endocrino adyuvante (no se conoce ninguna enfermedad activa)
  • Los pacientes a los que se recomienda recibir radioterapia como parte del tratamiento de rutina para su AC gástrico/GOJ no son elegibles.

QTc ≥480 mseg utilizando la fórmula de corrección QT de Fredericia

  • Enfermedad metastásica en imágenes o laparoscopia de estadificación: la visualización de la enfermedad peritoneal en la laparoscopia de estadificación es una exclusión. Trasplante previo de órganos, incluido el alotrasplante de células madre.
  • Cualquier enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) o que se espera que empeore al recibir inmunoterapia, con las siguientes excepciones:
  • Los pacientes con hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles.
  • Son elegibles los pacientes que solo reciben terapia de reemplazo hormonal, por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides (dosis ≤10 mg, o equivalente, de prednisolona por día) para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria.
  • Son elegibles los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente que no requieran tratamiento inmunosupresor, siempre que cumplan las siguientes condiciones
  • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico inicial para descartar manifestaciones oculares.
  • La erupción cutánea cubre menos del 10% de la superficie corporal.
  • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
  • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses
  • Son elegibles los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben una dosis estable de insulina.
  • Los pacientes que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran únicamente con el propósito de reemplazo hormonal.
  • Es aceptable la administración de esteroides a través de una ruta que se sabe que produce una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o inhalación). También son aceptables los esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, contraste para tomografía computarizada.
  • Historia de enfermedad inflamatoria intestinal con la siguiente excepción:
  • Son elegibles los pacientes con antecedentes de colitis ulcerosa que hayan tenido una colectomía.
  • Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o evidencia radiológica de fibrosis pulmonar.
  • Enfermedad cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios (AIT) y accidentes cerebrovasculares) dentro de los 6 meses anteriores al ciclo 1, día 1
  • Enfermedades cardiovasculares de la siguiente manera:
  • Infarto de miocardio en el año anterior.
  • Arritmia cardíaca grave que requiere medicación (por ejemplo, taquicardia ventricular, taquicardia supraventricular o fibrilación auricular con una frecuencia cardíaca en reposo > 110 lpm)
  • angina inestable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association Clase III o IV), FE <50 %
  • Infección activa que requiere terapia sistémica, herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea que requiere terapia
  • Cirugía mayor, traumatismo mayor dentro de los 28 días anteriores al registro (sin incluir laparoscopia de estadificación)
  • Signos o síntomas actuales de cualquier otra enfermedad hepática, hematológica, gastrointestinal, endocrina, respiratoria o cardíaca grave, progresiva o no controlada, distinta de la directamente relacionada con el adenocarcinoma gástrico/GOJ, que, en opinión del investigador, podría afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento del ensayo o procedimientos
  • Otras afecciones médicas o psiquiátricas graves, agudas o crónicas, incluidas ideas o conductas suicidas activas recientes (en el último año)
  • Infección activa/no controlada por hepatitis A, B o C, para hepatitis B con resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg), pacientes con infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos centrales de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg ) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) solo son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
  • Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
  • Si el paciente tiene un diagnóstico de VIH conocido y está bien controlado con antirretrovirales (recuento de CD4 ≥350 células/ul y carga viral indetectable), garantizar la participación del equipo de VIH para el manejo y seguimiento durante el tratamiento.
  • Uso de vacuna viva atenuada dentro de los 28 días posteriores al inicio de la terapia del estudio, o anticipación de que se necesitará una vacuna viva atenuada durante el estudio.
  • Se debe descartar el embarazo con una prueba de embarazo en suero negativa, dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento, si existe riesgo de concepción. Las pacientes sexualmente activas deben ser quirúrgicamente estériles o ser posmenopáusicas o deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz. Los pacientes masculinos sexualmente activos deben ser quirúrgicamente estériles o deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, es decir, métodos con una tasa de fracaso <1 % por año (ver sección 5.4 para obtener una definición completa y ejemplos de anticonceptivos altamente eficaces).
  • La lactancia materna está contraindicada y debe suspenderse durante el período del estudio y durante la duración requerida del uso de anticonceptivos después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Cualquier factor específico del paciente que pueda interferir con el cumplimiento de los procedimientos o tratamientos específicos del ensayo, incluida cualquier condición médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador o del patrocinador, represente un riesgo indebido para la participación del participante en el estudio o pueda confundir la interpretación del estudio. o impedir la finalización de los procedimientos del estudio y exámenes de seguimiento.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Zimberelimab como agente único
Zimberelimab como agente único (inhibidor de PD-1) Q3W
Droga: Zimberelimab como agente único
Zimberelimab como agente único (inhibidor de PD-1) Q3W
Experimental: Combinación zimberelimab + domvanalimab
Combinación zimberelimab + domvanalimab (anti-TIGIT) Q3W
Droga: Combinación zimberelimab + domvanalimab
Combinación de zimberelimab + domvanalimab (inhibidor de TIGIT) Q3W

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Eficacia de zimberelimab +/- domvanalimab en pacientes con adenocarcinoma gástrico/GOJ resecable MMRd/MSI-H que proceden a cirugía
Periodo de tiempo: 5 años
Tasa de respuesta patológica completa (pCR), que se evaluará después de la cirugía mediante revisión patológica pCR definida como la desaparición completa de las células tumorales en la muestra quirúrgica del tumor primario y los ganglios linfáticos, pCR clasificada mediante el sistema de clasificación Mandard TRG
5 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Eficacia de zimberelimab +/- domvanalimab en pacientes con adenocarcinoma gástrico resecable MMRd/MSI-H/GOJ (todos los pacientes tratados con los fármacos del estudio)
Periodo de tiempo: 5 años
Tasa de respuesta clínica completa (cCR), definida como pCR en pacientes que completaron la cirugía o una respuesta completa en las imágenes preoperatorias en pacientes que no se sometieron a cirugía.
5 años
Evaluar la seguridad de zimberelimab+/- domvanalimab con la incidencia de TEAE, EAG, EA que conducen a la interrupción o retrasos, IRAE, muertes y anomalías de laboratorio según el grado CTCAEv5
Periodo de tiempo: 5 años
Incidencia de TEAE, EAG, EA que provocan interrupción o retrasos, IRAE, muertes y anomalías de laboratorio según el grado CTCAEv5
5 años
Evaluar más a fondo el efecto antitumoral de zimberelimab +/- domvanalimab y cualquier beneficio adicional de domvanalimab con respuesta radiológica, tasa de resección R0 y complicaciones quirúrgicas mayores y supervivencia.
Periodo de tiempo: 5 años
SSC, SG, tasa de respuesta general (ORR) según RECIST v1.1, tasa de resección R0, duración de la estancia hospitalaria, complicaciones quirúrgicas mayores
5 años

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Exploratorio: análisis traslacionales para explorar la respuesta a la inmunoterapia. Revisar la vigilancia inmune, la edición inmune y la asociación inmune, y el papel de las células T en la modulación de la enfermedad y la respuesta, y la evolución general de la enfermedad.
Periodo de tiempo: Seguimiento dinámico de ctDNA hasta 2 años. Los otros análisis traslacionales exploratorios se realizarán en momentos específicos: la biopsia de archivo y la resección quirúrgica.
Cambios dinámicos de ctDNA, mIF IHC y evaluación del entorno inmune del tumor, incluido el estado de PDL1, TMB, cambios genómicos mediante secuenciación del exoma completo (WES) y secuenciación de ARN, vigilancia inmune mediante secuenciación de TCR, pruebas de HRD
Seguimiento dinámico de ctDNA hasta 2 años. Los otros análisis traslacionales exploratorios se realizarán en momentos específicos: la biopsia de archivo y la resección quirúrgica.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Royal Marsden NHS Foundation Trust

Colaboradores

Gilead Sciences

Investigadores

  • Investigador principal: Naureen Starling, The Royal Marsden NHSFT UK

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

20 de febrero de 2025

Finalización primaria (Estimado)

20 de marzo de 2027

Finalización del estudio (Estimado)

1 de septiembre de 2031

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

11 de diciembre de 2023

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

31 de enero de 2024

Publicado por primera vez (Actual)

8 de febrero de 2024

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

21 de agosto de 2025

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

19 de agosto de 2025

Última verificación

1 de agosto de 2025

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • CCR5924

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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