Perioperatives Zimberelimab (Anti-PD-1) vs. Zimberelimab in Kombination mit Domvanalimab (Anti-TIGIT) bei resektablem Mismatch-Repair-Defizit/Mikrosatelliten-instabilem Magen- und gastroösophagealem Junktionalenadenokarzinom (ZODIAC) (ZODIAC)

Einschlusskriterien

• Alter: ≥18 Jahre
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GOJ) (einschließlich der Siewert-Stein-Klassifikation Typ I-III (62))

• MMRd/MSI-H. Für den Nachweis sind drei verschiedene Methoden validiert (63):

  • Immunhistochemische (IHC) Färbung zur Expression von MMR-Proteinen (MLH1, MSH2, PMS2 und MSH6), MMRd definiert als Funktionsverlust eines oder mehrerer dieser Proteine.
  • Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Amplifikation von Mikrosatellitensequenzen
  • Next-Generation-Sequencing (NGS) zur Erkennung von MSI
  • Stadium II-IIIB: TNM T2-T4, N0-N3, M0
• Fehlen einer Fernmetastasierung im CT-Scan + PET-CT + Staging-Laparoskopie vor Studienbeginn.
• MDT hat festgestellt, dass es für eine Operation geeignet ist, und MDT glaubt, dass eine R0-Resektion nach neoadjuvanter Therapie (resektable Krankheit) erreichbar ist.
• Keine vorherige Krebstherapie bei Magen-/GOJ-Adenokarzinom
• ECOG-Leistungsstatus 0-2

Laborparameter

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse: Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/L Blutplättchen > 100 x 109/L Hämoglobin > 90 x 109/L (kann nach der Transfusion sein) Biochemie: Serum-Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (berechnet anhand der Cockcroft-Gault-Formel, Anhang X)

Leberfunktion: Bilirubin innerhalb normaler Grenzen ALT/AST ≤2,5x ULN

Gerinnungsprofil (für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten):

International Normalised Ratio (INR) < 1,5 Aktivierte Prothrombinzeit (APTT) < 1,5xULN

• Vor der Patientenregistrierung/Randomisierung muss eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften abgegeben werden
• Der Patient ist in der Lage, sich allen Protokolluntersuchungen zu unterziehen und alle Protokollbehandlungen zu erhalten, basierend auf der Beurteilung in der chirurgischen/onkologischen Klinik
• Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder ein rechtlich zulässiger Vertreter) vor der Einschreibung über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde
• Bereitschaft und Fähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich geplanter Besuche, Untersuchungen, Untersuchungen und Behandlungspläne

Ausschlusskriterien

Patienten sind nicht für die Studie geeignet, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3CTCAE v5.0, Anaphylaxie in der Vorgeschichte).
• Jegliche vorherige Behandlung mit Krebsimmuntherapie, einschließlich Anti-PD-1-, Anti-TIGIT-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern oder eines anderen Antikörpers oder Medikaments, das speziell auf T. abzielt -Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Pfade
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Kortikosteroide (Dosis von > 10 mg/Tag Prednisonäquivalent), Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-(TNF)-Wirkstoffe) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1
• Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von:
• lokal heilbare Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata oder des Gebärmutterhalses
• lokalisierter Prostatakrebs
• Brustkrebs, der vor mehr als 2 Jahren diagnostiziert wurde und jetzt eine adjuvante endokrine Therapie erhält (keine aktive Erkrankung bekannt)
• Patienten, denen eine Strahlentherapie als Teil der routinemäßigen Behandlung ihres Magen-/GOJ-AC empfohlen wird, sind nicht teilnahmeberechtigt

QTc ≥480 ms unter Verwendung der Fredericia QT-Korrekturformel

• Metastasierende Erkrankung bei der Bildgebung oder Stadien-Laparoskopie – die Visualisierung einer Peritonealerkrankung bei der Stadien-Laparoskopie ist ausgeschlossen. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation
• Jede aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva) oder bei der eine Verschlechterung durch eine Immuntherapie zu erwarten ist, mit den folgenden Ausnahmen:
• Geeignet sind Patienten mit Autoimmunhypothyreose, die eine stabile Dosis Schilddrüsenersatzhormon erhalten
• Patienten, die nur eine Hormonersatztherapie erhalten, z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie (Dosen ≤ 10 mg – oder Äquivalent – ​​Prednisolon pro Tag) wegen Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz, sind berechtigt
• Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind berechtigt, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen
• Patienten mit Psoriasis müssen sich einer augenärztlichen Grunduntersuchung unterziehen, um Augenmanifestationen auszuschließen
• Hautausschlag bedeckt weniger als 10 % der Körperoberfläche
• Die Krankheit ist zu Beginn gut unter Kontrolle und erfordert nur niedrigwirksame topische Steroide
• Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten
• Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind berechtigt, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatzes verabreicht werden
• Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder inhalativ), ist akzeptabel. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. CT-Kontrast, sind ebenfalls akzeptabel
• Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung mit folgender Ausnahme:
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Colitis ulcerosa in der Vorgeschichte, die sich einer Kolektomie unterzogen haben
• Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte oder radiologischen Anzeichen einer Lungenfibrose
• Zerebrovaskuläre Erkrankung (einschließlich transitorischer ischämischer Anfälle (TIA) und Schlaganfälle) innerhalb der 6 Monate vor Zyklus 1 Tag 1
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie folgt:
• Myokardinfarkt innerhalb des Vorjahres
• Schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern (z. B. ventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie oder Vorhofflimmern mit einer Ruheherzfrequenz > 110 Schlägen pro Minute)
• Instabile Angina pectoris
• Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification Class III oder IV), EF <50 %
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch, die eine Therapie erfordern
• Größere Operation, schweres Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung (ohne Staging-Laparoskopie)
• Aktuelle Anzeichen oder Symptome einer anderen schweren fortschreitenden oder unkontrollierten Leber-, hämatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, respiratorischen oder kardialen Erkrankung, die nicht direkt mit dem Magen-/GOJ-Adenokarzinom in Zusammenhang steht und nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit der Studienbehandlung durch den Patienten beeinträchtigen könnte oder Verfahren
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) aktiver Selbstmordgedanken oder -verhaltens
• Aktive/unkontrollierte Hepatitis-A-, B- oder C-Infektion, für Hepatitis-B-bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis, Patienten mit früherer oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein von Hepatitis-B-Kernantikörpern [Anti-HBc] und das Fehlen von HBsAg). ) sind förderfähig. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
• Unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Wenn die HIV-Diagnose bekannt ist und der Patient mit antiretroviralen Medikamenten gut kontrolliert wird (CD4-Anzahl ≥ 350 Zellen/ul und nicht nachweisbare Viruslast), ist sicherzustellen, dass das HIV-Team für die Behandlung und Überwachung während der Behandlung einbezogen wird
• Verwendung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studientherapie oder in der Erwartung, dass während der Studie ein abgeschwächter Lebendimpfstoff erforderlich sein wird
• Eine Schwangerschaft muss durch einen negativen Serumschwangerschaftstest innerhalb von 3 Tagen vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. Sexuell aktive Patientinnen müssen chirurgisch steril oder postmenopausal sein oder einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen. Sexuell aktive männliche Patienten müssen chirurgisch unfruchtbar sein oder einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, d.
• Das Stillen in der Stillzeit ist kontraindiziert und muss für die Dauer des Studienzeitraums und für die erforderliche Dauer der Anwendung von Verhütungsmitteln nach der letzten Dosis des Studienmedikaments unterbrochen werden.
• Alle patientenspezifischen Faktoren, die wahrscheinlich die Einhaltung studienspezifischer Verfahren oder Behandlungen beeinträchtigen, einschließlich medizinischer oder psychiatrischer Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors ein übermäßiges Risiko für die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie darstellen oder die Interpretation der Studie beeinträchtigen könnten oder den Abschluss von Studienverfahren und Nachuntersuchungen verhindern.