Периоперационный зимберелимаб (анти-PD-1) по сравнению с зимберелимабом в комбинации с домваналимабом (анти-TIGIT) при резектабельной недостаточности восстановления несоответствия/микросателлитной нестабильной аденокарциноме желудка и желудочно-пищеводного узла (ЗОДИАК) (ZODIAC)

Критерии включения

• Возраст: ≥18 лет
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного перехода (GOJ) (включая тип I-III по классификации Зивертштейна (62))

• ММРд/MSI-H. Существует три различных метода обнаружения (63):

  • Иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание на экспрессию белков MMR (MLH1, MSH2, PMS2 и MSH6), MMRd определяется как потеря функции одного или нескольких из этих белков.
  • Полимеразная цепная реакция (ПЦР) амплификация микросателлитных последовательностей
  • Секвенирование нового поколения (NGS) для обнаружения MSI
  • Стадия II-IIIБ: ТНМ Т2-Т4, N0-N3, М0
• Отсутствие отдаленных метастазов при КТ + ПЭТ КТ + стадийная лапароскопия до включения в исследование.
• MDT признан пригодным для хирургического вмешательства, и MDT считает, что резекция R0 достижима после неоадъювантной терапии (операбельное заболевание)
• Отсутствие предшествующей противораковой терапии аденокарциномы желудка/ГЯ.
• Статус производительности ECOG 0-2

Лабораторные параметры

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней определяется следующими результатами лабораторных исследований: Гематология: Абсолютное количество нейтрофилов > 1,5 x 109/л Тромбоциты > 100 x 109/л Гемоглобин > 90 x 109/л (можно после переливания крови) Биохимия: Клиренс креатинина сыворотки >50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта, Приложение X)

Функция печени: Билирубин в пределах нормы, АЛТ/АСТ ≤2,5x ВГН.

Профиль свертывания крови (для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты):

Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 Активированное протромбиновое время (АЧТВ) < 1,5 x ВГН

• Перед регистрацией/рандомизацией пациента необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.
• Пациент пригоден для прохождения всех протокольных исследований и получения всего протокольного лечения на основании оценки в хирургической/онкологической клинике.
• Подписанный и датированный документ об информированном согласии, подтверждающий, что пациент (или его законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до включения в исследование.
• Желание и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая плановые посещения, осмотры, исследования и планы лечения.

Критерий исключения

Пациенты не имеют права на участие в исследовании, если соблюден какой-либо из приведенных ниже критериев исключения:

• Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень ≥ 3CTCAE v5.0, любая анафилаксия в анамнезе).
• Любое предшествующее лечение иммунотерапией рака, включая антитела против PD-1, анти-TIGIT, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4, или любые другие антитела или препараты, специфически нацеленные на Т. -клеточная костимуляция или пути контрольных точек
• Лечение системными иммунодепрессантами, включая, помимо прочего: кортикостероиды (доза > 10 мг/день, эквивалентная преднизону), циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли [TNF]) в течение 2 недель до первого дня цикла. 1
• Предшествовавшие злокачественные новообразования, активные в течение предыдущих 2 лет, за исключением:
• местно излечимые виды рака, которые были явно излечены, такие как базально- или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки
• локализованный рак простаты
• рак молочной железы, диагностированный >2 лет назад, в настоящее время проходит адъювантную эндокринную терапию (активное заболевание не известно)
• Пациенты, которым рекомендовано проведение лучевой терапии в рамках рутинного лечения острого желудочного сока/сосудистого сустава, не имеют права на участие в программе.

QTc ≥480 мс с использованием формулы коррекции QT Фредерисии

• Метастатическое заболевание при визуализации или стадирующей лапароскопии - визуализация перитонеального заболевания при стадирующей лапароскопии является исключением. Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Любое активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов) или предположительно ухудшится на фоне иммунотерапии, за следующими исключениями:
• К участию допускаются пациенты с аутоиммунным гипотиреозом, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы.
• К участию допускаются пациенты, получающие только заместительную гормональную терапию, например, тироксин, инсулин или заместительную терапию физиологическими кортикостероидами (дозы преднизолона менее 10 мг или эквивалентные в день) по поводу надпочечниковой или гипофизарной недостаточности.
• К участию допускаются пациенты с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями, не требующими иммуносупрессивного лечения, при условии, что они соответствуют следующим условиям
• Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование для исключения глазных проявлений.
• Сыпь в виде кашицы покрывает менее 10% площади поверхности тела.
• Заболевание хорошо контролируется на начальном этапе и требует только местных стероидов низкой активности.
• Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев.
• Право на участие в программе имеют пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильную дозу инсулина.
• Пациенты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие в программе, если стероиды назначаются только с целью заместительной гормональной терапии.
• Допускается введение стероидов путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное). Также допустимы стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности, например, контрастирование при КТ.
• В анамнезе воспалительные заболевания кишечника, за исключением:
• К участию допускаются пациенты с язвенным колитом в анамнезе, перенесшие колэктомию.
• Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или рентгенологическими признаками фиброза легких
• Цереброваскулярные заболевания (включая транзиторные ишемические атаки (ТИА) и инсульты) в течение 6 месяцев до 1-го цикла, 1-го дня.
• Сердечно-сосудистые заболевания, такие как:
• Инфаркт миокарда в течение предыдущего года
• Серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (например, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия или фибрилляция предсердий с частотой сердечных сокращений в состоянии покоя > 110 ударов в минуту).
• Нестабильная стенокардия
• Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), ФВ <50%
• Активная инфекция, требующая системной терапии, незаживающая рана, язва или перелом кости, требующий терапии.
• Обширное хирургическое вмешательство, серьезная травма в течение 28 дней до постановки на учет (не считая этапной лапароскопии)
• Текущие признаки или симптомы любого другого тяжелого прогрессирующего или неконтролируемого заболевания печени, крови, желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы, органов дыхания или сердца, кроме непосредственно связанного с аденокарциномой желудка/ПЯ, которое, по мнению исследователя, может ухудшить переносимость субъектом исследуемого лечения или процедуры
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания или психические заболевания, включая недавние (в течение последнего года) активные суицидальные мысли или поведение.
• Активная/неконтролируемая инфекция гепатита A, B или C, для гепатита B известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg), пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяется как наличие коровых антител против гепатита B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg ) имеют право. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Неконтролируемая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Если пациент с известным диагнозом ВИЧ и хорошо контролируемым приемом антиретровирусных препаратов (количество CD4 ≥350 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка) соответствует критериям, обеспечьте участие команды по ВИЧ для ведения и мониторинга во время лечения.
• Использование живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней после начала исследуемой терапии или ожидание того, что во время исследования потребуется живая аттенуированная вакцина.
• Беременность необходимо исключить с помощью отрицательного сывороточного теста на беременность в течение 3 дней до начала терапии, если существует риск зачатия. Сексуально активные пациентки-женщины должны быть хирургически стерильны, находиться в постменопаузе или согласиться на использование высокоэффективной контрацепции. Сексуально активные пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны согласиться на использование высокоэффективной контрацепции, т. е. методов с частотой неудач менее 1% в год (полное определение и примеры высокоэффективной контрацепции см. в разделе 5.4).
• Кормление грудью и лактацией противопоказано и должно быть прекращено на период исследования и на необходимый срок применения контрацепции после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Любые специфические факторы пациента, которые могут помешать соблюдению конкретных процедур или лечения, включая любые медицинские или психиатрические состояния, которые, по мнению исследователя или спонсора, представляют неоправданный риск для участия участника в исследовании или могут затруднить интерпретацию исследования. или препятствовать завершению учебных процедур и последующих обследований.