Perioperatív zimberelimab (Anti-PD-1) vs Zimberelimab Domvanalimabbal (Anti-TIGIT) kombinálva a reszekálható eltérés javítása hiányos/mikro-szatellit instabil gyomor- és gasztrooesophagealis junctional adenocarcinoma (ZODIAC) esetén (ZODIAC)

Bevételi kritériumok

• Életkor: ≥18 év
• Szövettanilag igazolt gyomor- vagy gastrooesophagealis junctionalis (GOJ) adenokarcinóma (beleértve az I-III típusú Siewert-stein osztályozást (62))

• MMRd/MSI-H. Három különböző módszer létezik az észlelésre (63):

  • Immunhisztokémiai (IHC) festés MMR-fehérjék (MLH1, MSH2, PMS2 és MSH6) expressziójára, az MMRd-t funkcióvesztésként vagy ezen fehérjék közül egy vagy több kifejezésére definiálják.
  • Mikroszatellit szekvenciák polimeráz láncreakciós (PCR) amplifikációja
  • Következő generációs szekvenálás (NGS) az MSI kimutatására
  • II-IIIB szakasz: TNM T2-T4, N0-N3, M0
• Távoli metasztatikus betegség hiánya a CT-vizsgálaton + PET CT + stádiumba lépő laparoszkópia a vizsgálatba lépés előtt.
• Az MDT műtétre alkalmas, és az MDT úgy véli, hogy az R0 reszekció neoadjuváns terápia után elérhető (reszekálható betegség)
• Nincs korábbi rákellenes terápia gyomor / GOJ adenokarcinómára
• ECOG teljesítmény állapota 0-2

Laboratóriumi paraméterek

• Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet az alábbi laboratóriumi vizsgálati eredmények határoznak meg: Haematológia: Abszolút neutrofilszám > 1,5 x 109/L Thrombocyta > 100 x 109/L Hemoglobin > 90 x 109/L (transzfúzió után is lehet) Biokémia: A szérum kreatinin-clearance >50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva, X. függelék)

Májfunkció: Bilirubin normál határokon belül ALT/AST ≤2,5x ULN

Alvadási profil (terápiás véralvadásgátló kezelésben nem részesülő betegeknél):

Nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5 aktivált protrombin idő (APTT) < 1,5xULN

• A betegek regisztrációja/randomizálása előtt írásos beleegyezést kell adni az ICH/GCP és a nemzeti/helyi előírások szerint.
• A beteg alkalmas arra, hogy a sebészeti/onkológiai klinikán végzett értékelés alapján minden protokoll szerinti vizsgálaton részt vegyen, és minden protokoll szerinti kezelésben részesüljön.
• Aláírt és keltezett beleegyező dokumentum, amely jelzi, hogy a beteget (vagy jogilag elfogadható képviselőjét) a vizsgálat minden lényeges szempontjáról tájékoztatták a felvétel előtt
• Hajlandóság és képesség a protokollnak való megfelelésre a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a tervezett látogatásokat, vizsgálatokat, vizsgálatokat és kezelési terveket

Kizárási kritériumok

A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kizárási kritériumok bármelyike ​​teljesül:

• Monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciók (Grade ≥ 3CTCAE v5.0, bármilyen anafilaxiás anamnézis
• Bármilyen korábbi rák immunterápiás kezelés, beleértve az anti-PD-1, anti-TIGIT, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitesteket, vagy bármely más antitestet vagy gyógyszert, amely specifikusan a T-t célozza. -sejtko-stimuláció vagy ellenőrzőpont útvonalak
• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés, beleértve, de nem kizárólagosan: kortikoszteroidokat (dózis > 10 mg/nap prednizon ekvivalens), ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és daganatellenes nekrózis faktort [TNF] az 1. ciklust megelőző 2 héten belül. 1
• Az elmúlt 2 évben aktív korábbi rosszindulatú daganat, kivéve:
• helyileg gyógyítható rákos megbetegedések, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes húgyhólyagrák vagy a prosztata, méhnyak in situ karcinóma
• lokalizált prosztatarák
• 2 éve diagnosztizált emlőrák, jelenleg adjuváns endokrin terápia alatt (aktív betegség nem ismert)
• Azok a betegek, akiket gyomor/GOJ AC rutinkezelés részeként sugárkezelésre javasoltak, nem jogosultak

QTc ≥480 msec Fredericia QT korrekciós képletével

• Áttétes betegség képalkotó vagy stádiumos laparoszkópiával – a peritoneális betegség vizualizálása a stádiumos laparoszkópiával kizárás Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt
• Bármilyen aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazásával), vagy várhatóan romlik az immunterápia során, az alábbi kivételekkel:
• Stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont szedő autoimmun hypothyreosisban szenvedő betegek jogosultak
• A mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség miatt csak hormonpótló terápiában, például tiroxin-, inzulin- vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápiában (napi ≤10 mg - vagy azzal egyenértékű prednizolon dózisban) részesülő betegek jogosultak.
• Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó, immunszuppresszív kezelést nem igénylő vitiligóban szenvedő betegek jogosultak, amennyiben megfelelnek az alábbi feltételeknek
• A pikkelysömörben szenvedő betegeknek szemészeti vizsgálaton kell részt venniük, hogy kizárják a szem megnyilvánulásait
• A kiütések a testfelület kevesebb mint 10%-át fedik le
• A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség
• Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása
• Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil dózisú inzulinkezelést kapnak, jogosultak
• A kortikoszteroidokkal történő hormonpótlásra szoruló betegek jogosultak arra, hogy a szteroidokat csak hormonpótlás céljából adják.
• A szteroidok olyan úton történő beadása elfogadható, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális intraokuláris vagy inhalációs). Szteroidok túlérzékenységi reakciók előgyógyszereként, például CT kontraszt szintén elfogadhatók
• Gyulladásos bélbetegség a kórtörténetben, a következő kivételekkel:
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében fekélyes vastagbélgyulladás szerepel, és akiknél colectomiát végeztek, jogosultak
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében intersticiális tüdőbetegség szerepel, vagy tüdőfibrózis radiológiai bizonyítéka van
• Cerebrovaszkuláris betegség (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat (TIA) és a stroke-okat) az 1. ciklust megelőző 6 hónapban, 1. nap
• A következő szív- és érrendszeri betegségek:
• Szívinfarktus az előző évben
• Súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar (például kamrai tachycardia, supraventricularis tachycardia vagy pitvarfibrilláció 110 bpm-nél nagyobb nyugalmi pulzussal)
• Instabil angina
• Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III. vagy IV. osztály), EF <50%
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés, amely kezelést igényel
• Jelentős műtét, súlyos trauma a regisztrációt megelőző 28 napon belül (kivéve a stádiumos laparoszkópiát)
• Bármely más súlyos progresszív vagy kontrollálatlan máj-, hematológiai, gyomor-bélrendszeri, endokrin, légzőszervi vagy szívbetegség aktuális jelei vagy tünetei, amelyek nem közvetlenül kapcsolódnak a gyomor/GOJ-adenokarcinómához, és amelyek a vizsgáló véleménye szerint ronthatják az alany kísérleti kezeléssel szembeni toleranciáját vagy eljárások
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapotok, beleértve a közelmúltban (az elmúlt egy évben) fellépő aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést
• Aktív/kontrollálatlan Hepatitis A, B vagy C fertőzés, a hepatitis B ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredménye, a múltban vagy megszűnt HBV fertőzésben szenvedő betegek (a definíció szerint a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiánya ) jogosultak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Kontrollálatlan humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés
• Ha ismert HIV-diagnózis és jól kontrollált antiretrovirális szerekkel (CD4-szám ≥350 sejt/ul és nem észlelhető vírusterhelés) a beteg alkalmas, biztosítsa a HIV-csapat bevonását a kezelésbe és a kezelés alatti monitorozásba.
• Élő attenuált vakcina alkalmazása a vizsgálati terápia megkezdését követő 28 napon belül, vagy annak feltételezése, hogy a vizsgálat során élő, legyengített vakcinára lesz szükség
• A terhességet negatív szérum terhességi teszttel kell kizárni a kezelés megkezdése előtt 3 napon belül, ha fennáll a fogamzás veszélye. A szexuálisan aktív női betegeknek műtétileg sterilnek vagy posztmenopauzásnak kell lenniük, vagy bele kell egyezniük a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába. A szexuálisan aktív férfibetegeknek műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy bele kell egyezniük a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába, azaz olyan módszerek alkalmazásába, amelyek sikertelenségének aránya <1% évente (a teljes definíciót és a rendkívül hatékony fogamzásgátlás példáit lásd az 5.4 pontban).
• A szoptatás és a szoptatás ellenjavallt, és abba kell hagyni a vizsgálati időszak idejére, valamint a fogamzásgátlás alkalmazásának szükséges időtartamára a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
• Bármely betegspecifikus tényező, amely valószínűleg befolyásolja a vizsgálatspecifikus eljárások vagy kezelések betartását, beleértve minden olyan orvosi vagy pszichiátriai állapotot, amely a vizsgáló vagy a megbízó véleménye szerint indokolatlan kockázatot jelent a résztvevő vizsgálatban való részvételére, vagy megzavarhatja a vizsgálat értelmezését. vagy megakadályozza a tanulmányi eljárások és az utóvizsgálatok elvégzését.