女性の脳インスリン作用に対する抗精神病薬の影響

背景: 抗精神病薬 (AP) は、体重増加や 2 型糖尿病などの重篤な代謝悪影響を引き起こします。 女性は男性よりもこの問題の影響を不釣り合いに多く受けています。 これらの影響の病態生理学は依然として不明ですが、脳のインスリン抵抗性 (IR) が重要な決定要因であると考えられています。 現在、脳の IR を調査する直接的な方法はありませんが、鼻腔内インスリン (INI) に対する生理学的反応を代替マーカーとして使用できます。 INI は内因性グルコース生成を確実に抑制し、脳活動を調節し、認知力を向上させます。 CAMH での概念実証神経画像研究では、INI チャレンジを使用して AP 誘発脳 IR を調査しました。 予想通り、予備データでは、急性オランザピン（OLA）投与により、脳血流および安静時活動におけるINI誘発性の変化が減弱されることが示されている。ただし、この発見は男性にのみ観察されます。 最近、脳のインスリン作用が男女間で異なり、これが月経期に関係している可能性があることが示唆されました。 具体的には、IRは月経周期の黄体期に生理学的に誘発されますが、卵胞期には誘発されません。 したがって、この研究は、女性の脳インスリン作用に対する AP の影響が月経段階によって調節されるかどうかを調査することを目的としています。

仮説: 1) INI は、月経周期の卵胞期の女性の脳の安静時活動を調節しますが、黄体期は調節しません。鼻腔内プラセボ (INP) は調節しません。 2) 経口 OLA は、経口 PL と比較して、卵胞期のすべての INI 誘発効果を抑制します。 既存の脳 IR を考慮すると、OLA は黄体期の女性には明らかな影響を与えません。

アプローチと方法: 健康で正常な体重 (BMI < 25 kg/m2) で、年齢 18 ～ 35 歳の正常なサイクリング女性ボランティア 15 名が研究に参加するために募集されます。 シングルブラインドクロスオーバーデザインでは、各参加者は 4 つの治療条件 (INP/PL、INI/PL、INP/OLA または INI-OLA) を 4 回の別々の機会 (サイクルフェーズごとに 2 回の来院) で 2 回受けます。 各研究期間には、0日目にOLA 5 mg HS（またはPL）、1日目にOLA 10 mg HS（またはPL）、2日目に認知機能検査とMRIスキャンが含まれます。 2日目には空腹時血液検査が行われます。 (グルコース、インスリン、c-ペプチド、オランザピンの測定) の後に、MRI に基づいた脳のインスリン作用のプロトコールが続きます。 これには 2 回の MRI スキャンが含まれます。 1 つは鼻腔内インスリン負荷 (160 IU) で、もう 1 つは鼻腔内プラセボでした。 研究訪問は、4 回の訪問全体で特定の月経期を確保するために 2 ～ 6 週間の間隔で行われます。 参加者は、月経周期の卵胞期に 2 回の来院（月経周期の 4 ～ 10 日目の間にスキャンされます）、さらに月経周期の黄体期（16 ～ 22 日目の間、または個々の周期期間に応じて、次の月経予定日は 5 日です)。 月経周期は、過去 3 回の月経開始日の自己申告によって追跡されます。 平均サイクル期間が計算されて、サイクル段階が決定されます。 これに基づいて、参加者は卵胞期および黄体期の特定の期間中に訪問を完了するよう招待されます。性ホルモン（プロゲステロン、エストロゲン、黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH））の測定は、周期段階を確認するために毎回行われます。

重要性：女性はAP関連の代謝性悪影響に最も悩まされています。 脳のインスリン作用は、これらの副作用の潜在的なメディエーターとしてますます認識されています。 残念なことに、毎月のホルモン変動による複雑な交絡効果のため、女性はこの分野では過小評価されています。 これは、AP の抗インスリン作用に対する月経周期の段階の影響を調査した最初の研究です。 したがって、この調査は、満たされていない重要なニーズの分野で新たな知識を生み出す可能性を秘めています。 神経画像測定におけるINIの認識された効果の阻害によって証明されるように、APが脳のインスリン作用を妨害することを実証することは、現在ほとんど理解されていないメカニズムに対する新たな洞察を提供するであろう。