Влияние нейролептиков на действие инсулина в мозге у женщин

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ: Нейролептики (АП) вызывают серьезные метаболические побочные эффекты, включая увеличение веса и диабет 2 типа. Женщины непропорционально больше страдают от этой проблемы, чем мужчины. Хотя патофизиология этих эффектов остается неясной, резистентность мозга к инсулину (ИР) считается важным определяющим фактором. В настоящее время не существует прямых методов исследования ИР головного мозга, но в качестве суррогатного маркера можно использовать физиологический ответ на интраназальный инсулин (ИНИ). ИНИ надежно подавляет выработку эндогенной глюкозы, модулирует активность мозга и улучшает когнитивные функции. В экспериментальном исследовании нейровизуализации в CAMH мы исследовали ИР головного мозга, индуцированный АП, с использованием INI-пробы. Как и ожидалось, предварительные данные показывают, что острое введение оланзапина (ОЛА) ослабляет вызванные ИНИ изменения в мозговом кровотоке и активности в состоянии покоя; однако результаты наблюдаются только у мужчин. Недавно было высказано предположение, что действие инсулина на мозг различается в зависимости от пола, и это может быть связано с менструальными фазами. В частности, ИР физиологически индуцируется в лютеиновой, а не в фолликулярной фазе менструального цикла. Таким образом, это исследование направлено на то, чтобы выяснить, модулируется ли влияние АП на действие инсулина в мозгу у женщин в зависимости от менструальных стадий.

ГИПОТЕЗЫ: 1) ИНИ, а не интраназальное плацебо (ИНП), будет модулировать активность мозга в состоянии покоя у женщин во время фолликулярной фазы менструального цикла, но не лютеиновой фазы; 2) пероральный OLA будет ингибировать все эффекты, вызванные INI, по сравнению с пероральным PL, во время фолликулярной фазы. OLA не окажет очевидного влияния на женщин в лютеиновой фазе, учитывая уже существующую ИР головного мозга.

ПОДХОД И МЕТОДОЛОГИЯ: Для участия в исследовании будут набраны пятнадцать здоровых женщин-добровольцев с нормальным весом (ИМТ <25 кг/м2), нормально ездящих на велосипеде, в возрасте от 18 до 35 лет. В одиночном слепом перекрестном дизайне каждый участник получит 4 состояния лечения (INP/PL, INI/PL, INP/OLA или INI-OLA) дважды в 4 отдельных случаях (два посещения на фазу цикла). Каждый из периодов исследования будет включать введение OLA 5 мг HS (или PL) в день 0, OLA 10 мг HS (или PL) в день 1, а также когнитивное тестирование и МРТ-сканирование во второй день. На второй день анализ крови натощак. (измерения глюкозы, инсулина, c-пептида, оланзапина) будет сопровождаться протоколом действия инсулина на мозг на основе МРТ. Это включает в себя два сканирования МРТ; один с интраназальным введением инсулина (160 МЕ) и один с интраназальным введением плацебо. Учебные визиты будут проходить с интервалом 2–6 недель, чтобы обеспечить определенную менструальную фазу во время четырех визитов. Участники пройдут два посещения во время фолликулярной фазы менструального цикла (их будут сканировать между 4-10 днями менструального цикла) и еще два посещения во время лютеиновой фазы менструального цикла (между 16-22 днями или в течение 5 дней следующей ожидаемой менструации в зависимости от продолжительности индивидуального цикла). Менструальные циклы будут отслеживаться по самоотчетам о трех последних датах начала менструации. Средняя продолжительность цикла будет рассчитана для определения фаз цикла. На основании этого участникам будет предложено завершить визиты в определенные периоды фолликулярной и лютеиновой фазы; измерение половых гормонов (прогестерона, эстрогена, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)) будет проводиться при каждом посещении для подтверждения фазы цикла.

ЗНАЧЕНИЕ: Женщины больше всего страдают от метаболических побочных эффектов, связанных с АП. Действие инсулина на мозг все чаще признается потенциальным медиатором этих побочных эффектов. К сожалению, женщины недостаточно представлены в этой области из-за сложных эффектов ежемесячных гормональных изменений. Это первое исследование, изучающее влияние фаз менструального цикла на антиинсулиновое действие АП. Таким образом, это исследование имеет потенциал для получения новых знаний в области значительных неудовлетворенных потребностей. Демонстрация того, что АП нарушают действие инсулина в мозге, о чем свидетельствует ингибирование признанных эффектов ИНИ на показатели нейровизуализации, позволит по-новому взглянуть на плохо изученные в настоящее время механизмы.