Wpływ leków przeciwpsychotycznych na działanie insuliny w mózgu u kobiet

WSTĘP: Leki przeciwpsychotyczne (AP) powodują poważne niekorzystne skutki metaboliczne, w tym przyrost masy ciała i cukrzycę typu 2. Kobiety są nieproporcjonalnie bardziej dotknięte tym problemem niż mężczyźni. Chociaż patofizjologia tych skutków pozostaje niejasna, uważa się, że insulinooporność mózgu (IR) jest ważnym wyznacznikiem. Obecnie nie ma bezpośrednich metod badania IR mózgu, ale odpowiedź fizjologiczna na insulinę donosową (INI) może służyć jako marker zastępczy. INI niezawodnie hamuje endogenną produkcję glukozy, moduluje aktywność mózgu i poprawia funkcje poznawcze. W badaniu neuroobrazowym potwierdzającym koncepcję w CAMH zbadaliśmy indukowaną przez AP podczerwień mózgu przy użyciu prowokacji INI. Zgodnie z oczekiwaniami, wstępne dane pokazują, że ostre podanie olanzapiny (OLA) łagodzi wywołane INI zmiany w mózgowym przepływie krwi i aktywności w stanie spoczynku; jednakże wyniki te obserwuje się tylko u mężczyzn. Niedawno zasugerowano, że działanie insuliny w mózgu różni się w zależności od płci, co może wiązać się z fazami menstruacyjnymi. W szczególności podczerwień jest fizjologicznie indukowana w fazie lutealnej, ale nie pęcherzykowej cyklu menstruacyjnego. Dlatego też niniejsze badanie ma na celu zbadanie, czy wpływ AP na działanie insuliny w mózgu u kobiet jest modulowany przez etapy menstruacyjne.

HIPOTEZY: 1) INI, ale nie donosowe placebo (INP), będzie modulować aktywność mózgu w stanie spoczynku u kobiet w fazie folikularnej cyklu miesiączkowego, ale nie w fazie lutealnej; 2) doustny OLA będzie hamował wszystkie efekty wywołane INI, w porównaniu do doustnego PL, podczas fazy folikularnej. OLA nie będzie miała widocznego wpływu na kobiety w fazie lutealnej, biorąc pod uwagę istniejącą wcześniej IR mózgu.

PODEJŚCIE I METODOLOGIA: Do udziału w badaniu zostanie zatrudnionych piętnaście ochotniczek jeżdżących na rowerze o normalnej wadze (BMI <25 kg/m2) w wieku od 18 do 35 lat. W systemie krzyżowym z pojedynczą ślepą próbą każdy uczestnik otrzyma 4 warunki leczenia (INP/PL, INI/PL, INP/OLA lub INI-OLA) dwukrotnie przy 4 różnych okazjach (dwie wizyty na fazę cyklu). Każdy z okresów badania będzie obejmował podanie OLA 5 mg HS (lub PL) w dniu 0, OLA 10 mg HS (lub PL) w dniu 1 oraz testy funkcji poznawczych i badanie MRI w dniu 2. W dniu 2. badanie krwi na czczo (oznaczenia glukozy, insuliny, peptydu c, olanzapiny), a następnie sporządzony zostanie protokół działania insuliny w mózgu oparty na rezonansie magnetycznym. Obejmuje to dwa skany MRI; jeden z donosową prowokacją insuliną (160 j.m.) i jeden z donosowym placebo. Wizyty studyjne będą odbywać się w odstępie 2–6 tygodni, aby podczas czterech wizyt zapewnić odpowiednią fazę menstruacyjną. Uczestniczki przejdą dwie wizyty w fazie folikularnej cyklu miesiączkowego (zostaną poddane badaniu między 4. a 10. dniem cyklu miesiączkowego) i kolejne dwie wizyty w fazie lutealnej cyklu miesiączkowego (między 16. a 22. dniem cyklu miesiączkowego lub w ciągu 5 dni kolejnej spodziewanej miesiączki w zależności od długości cyklu). Cykle menstruacyjne będą śledzone na podstawie samoopisu trzech ostatnich dat rozpoczęcia miesiączki. W celu określenia faz cyklu zostanie obliczony średni czas trwania cyklu. Na tej podstawie uczestnicy zostaną zaproszeni do odbycia wizyt w określonych oknach fazy pęcherzykowej i lutealnej; pomiary hormonów płciowych (progesteronu, estrogenu, hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH)) będą wykonywane podczas każdej wizyty w celu potwierdzenia fazy cyklu.

ZNACZENIE: Kobiety najbardziej cierpią z powodu niepożądanych efektów metabolicznych związanych z AP. Coraz częściej uznaje się, że działanie insuliny w mózgu jest potencjalnym mediatorem tych działań niepożądanych. Rozczarowujące jest to, że kobiety stanowią populację niedostatecznie reprezentowaną w tej dziedzinie ze względu na złożone i zakłócające skutki miesięcznych wahań hormonalnych. Jest to pierwsze badanie oceniające wpływ faz cyklu menstruacyjnego na działanie przeciwinsulinowe AP. Zatem niniejsze badanie może potencjalnie wygenerować nową wiedzę w obszarze o znaczących niezaspokojonych potrzebach. Wykazanie, że AP zakłócają działanie insuliny w mózgu, czego dowodem jest hamowanie uznanego wpływu INI na pomiary neuroobrazowe, zapewni nowy wgląd w obecnie słabo poznane mechanizmy.