Účinky antipsychotik na působení mozkového inzulínu u žen

SOUVISLOSTI: Antipsychotika (AP) způsobují závažné metabolické nežádoucí účinky, včetně přibírání na váze a diabetu 2. typu. Ženy jsou tímto problémem postiženy nepoměrně více než muži. Zatímco patofyziologie těchto účinků zůstává nejasná, předpokládá se, že mozková inzulínová rezistence (IR) je důležitým determinantem. V současné době neexistují žádné přímé metody pro zkoumání IR mozku, ale fyziologická odpověď na intranazální inzulín (INI) může být použita jako náhradní marker. INI spolehlivě potlačuje endogenní produkci glukózy, moduluje mozkovou aktivitu a zlepšuje kognici. Ve studii neuroimagingu na CAMH jsme zkoumali AP-indukované IR mozku pomocí INI výzvy. Jak se očekávalo, předběžné údaje ukazují, že akutní podávání olanzapinu (OLA) zmírňuje INI-indukované změny průtoku krve mozkem a klidovou aktivitu; nálezy jsou však pozorovány pouze u mužů. Nedávno bylo navrženo, že působení inzulinu v mozku se mezi pohlavími liší, a to se může týkat menstruačních fází. Konkrétně je IR fyziologicky indukována v luteální, ale ne folikulární fázi menstruačního cyklu. Tato studie se proto snaží prozkoumat, zda jsou účinky AP na působení mozkového inzulínu u žen modulovány menstruačními fázemi.

HYPOTÉZY: 1) INI, ale ne intranazální placebo (INP) bude modulovat klidovou aktivitu v mozku u žen během folikulární fáze jejich menstruačního cyklu, ale ne v luteální fázi; 2) orální OLA bude inhibovat všechny INI-indukované účinky, ve srovnání s orálním PL, během folikulární fáze. OLA nebude mít žádný zjevný účinek na ženy v luteální fázi vzhledem k již existujícímu IR mozku.

PŘÍSTUP A METODIKA: K účasti ve studii bude vybráno 15 zdravých dobrovolníků s normální hmotností (BMI < 25 kg/m2), normálních cyklistek ve věku 18-35 let. V jediném slepém, zkříženém designu dostane každý účastník 4 léčebné podmínky (INP/PL, INI/PL, INP/OLA nebo INI-OLA) dvakrát při 4 samostatných příležitostech (dvě návštěvy na fázi cyklu). Každé ze studijních období bude zahrnovat podávání OLA 5 mg HS (nebo PL) v den 0, OLA 10 mg HS (nebo PL) v den 1 a kognitivní testování a skenování MRI v den 2. V den 2 bude krevní test nalačno (měření glukózy, inzulínu, c-peptidu, olanzapinu) bude následovat protokol účinku mozkového inzulínu založený na MRI. To zahrnuje dvě vyšetření magnetickou rezonancí; jeden s intranazální inzulinovou stimulací (160 IU) a jeden s intranazálním placebem. Studijní návštěvy se budou konat s odstupem 2-6 týdnů, aby byla zajištěna specifická menstruační fáze během čtyř návštěv. Účastnice podstoupí dvě návštěvy během folikulární fáze menstruačního cyklu (budou skenovány mezi 4.–10. dnem menstruačního cyklu) a další dvě návštěvy během luteální fáze menstruačního cyklu (mezi 16.–22. dnem nebo během 5 dní další očekávané menstruace v závislosti na délce individuálního cyklu). Menstruační cykly budou sledovány pomocí vlastního hlášení o posledních třech datech začátku menstruace. Pro stanovení fází cyklu se vypočítá průměrná doba trvání cyklu. Na základě toho budou účastníci vyzváni, aby dokončili návštěvy během konkrétních oken jejich folikulární a luteální fáze; měření pohlavních hormonů (progesteron, estrogen, luteinizační hormon (LH) a folikuly stimulující hormon (FSH)) bude prováděno při každé návštěvě pro potvrzení fáze cyklu.

VÝZNAM: Metabolickými nežádoucími účinky souvisejícími s AP trpí nejvíce ženy. Působení mozkového inzulínu je stále více uznáváno jako potenciální mediátor těchto vedlejších účinků. Je zklamáním, že ženy jsou v této oblasti nedostatečně zastoupenou populací kvůli komplexním matoucím účinkům měsíčních hormonálních změn. Toto je první studie zkoumající vliv fází menstruačního cyklu na antiinzulinové působení AP. Toto šetření má tedy potenciál generovat nové poznatky v oblasti významné neuspokojené potřeby. Prokázání toho, že AP narušují působení mozkového inzulínu, doložené inhibicí uznaných účinků INI na neurozobrazovací opatření, poskytne nový pohled na v současné době nedostatečně pochopené mechanismy.