Effekter av antipsykotika på hjärninsulinverkan hos kvinnor

BAKGRUND: Antipsykotika (APs) orsakar allvarliga metaboliska biverkningar, inklusive viktökning och typ 2-diabetes. Kvinnor är oproportionerligt mer drabbade av detta problem än män. Även om patofysiologin för dessa effekter förblir oklar, anses hjärnans insulinresistens (IR) vara en viktig determinant. För närvarande finns det inga direkta metoder för att undersöka hjärnans IR, men fysiologiskt svar på intranasalt insulin (INI) kan användas som en surrogatmarkör. INI undertrycker på ett tillförlitligt sätt endogen glukosproduktion, modulerar hjärnaktivitet och förbättrar kognition. I en proof-of-concept neuroimaging studie vid CAMH, undersökte vi AP-inducerad hjärna IR med hjälp av en INI utmaning. Som förväntat visar preliminära data att administrering av akut olanzapin (OLA) dämpar INI-inducerade förändringar i cerebralt blodflöde och aktivitet i vilotillstånd; emellertid observeras fynden endast hos män. Det föreslogs nyligen att hjärnans insulinverkan skiljer sig mellan könen, och detta kan relatera till menstruationsfaser. Specifikt induceras IR fysiologiskt i den luteala, men inte follikulära fasen av menstruationscykeln. Därför försöker denna studie undersöka om effekterna av AP på hjärnans insulinverkan hos kvinnor moduleras av menstruationsstadier.

HYPOTES: 1) INI, men inte intranasal placebo (INP) kommer att modulera aktiviteten i vilotillståndet i hjärnan hos kvinnor under follikelfasen av deras menstruationscykel men inte lutealfasen; 2) oral OLA kommer att hämma alla INI-inducerade effekter, i förhållande till oral PL, under follikelfasen. OLA kommer inte att ha någon uppenbar effekt på kvinnor i lutealfasen givet redan existerande hjärn-IR.

FÖRSÄTTNING OCH METOD: Femton friska normalviktiga (BMI <25 kg/m2), normalcyklande kvinnliga frivilliga i åldrarna 18-35 år kommer att rekryteras för att delta i studien. I en enda blind, crossover-design kommer varje deltagare att få 4 behandlingstillstånd (INP/PL, INI/PL, INP/OLA eller INI-OLA) två gånger vid 4 separata tillfällen (två besök per cykelfas). Var och en av studieperioderna kommer att involvera administrering av OLA 5 mg HS (eller PL) på dag 0, OLA 10 mg HS (eller PL) på dag 1, och kognitiva tester och MRT-skanning på dag 2. Dag 2, fastande blodarbete (glukos, insulin, c-peptid, olanzapinmått) kommer att följas av ett MRT-baserat protokoll för hjärninsulinverkan. Detta inkluderar två MR-undersökningar; en med intranasal insulinutmaning (160 IE) och en med intranasal placebo. Studiebesök kommer att ske med 2-6 veckors mellanrum för att säkerställa specifik menstruationsfas över de fyra besöken. Deltagarna kommer att genomgå två besök under den follikulära fasen av menstruationscykeln (de kommer att skannas mellan dag 4-10 i sin menstruationscykel), och ytterligare två besök under den luteala fasen av sin menstruationscykel (mellan dag 16-22, eller inom 5 dagar av nästa förväntade mens beroende på individuell cykellängd). Menstruationscykler kommer att spåras genom självrapportering av de tre senaste menstruationsstartdatumen. Genomsnittlig cykellängd kommer att beräknas för att bestämma cykelfaser. Baserat på detta kommer deltagarna att bjudas in att genomföra besöken under de specifika fönstren i deras follikulära och luteala fas; mätning av könshormoner (progesteron, östrogen, luteiniserande hormon (LH) och follikulärt stimulerande hormon (FSH)) kommer att göras vid varje besök för att bekräfta cykelfasen.

BETYDNING: Kvinnor lider mest av AP-relaterade metaboliska biverkningar. Hjärninsulinverkan erkänns alltmer som en potentiell mediator av dessa biverkningar. En besvikelse är att kvinnor är en underrepresenterad befolkning i fältet på grund av de komplexa förvirrande effekterna av månatliga hormonella variationer. Detta är den första studien som undersöker effekten av menstruationscykelns faser på antiinsulinverkan hos AP. Denna utredning har således potential att generera ny kunskap inom ett område med betydande otillfredsställt behov. Att demonstrera att AP stör hjärnans insulinverkan, vilket bevisas genom hämning av erkända effekter av INI på neuroimaging-åtgärder, kommer att ge nya insikter om för närvarande dåligt förstådda mekanismer.