抗精神病药物对女性脑胰岛素作用的影响

背景：抗精神病药 (AP) 会导致严重的代谢不良反应，包括体重增加和 2 型糖尿病。 女性受此问题的影响比男性严重得多。 虽然这些影响的病理生理学仍不清楚，但大脑胰岛素抵抗（IR）被认为是一个重要的决定因素。 目前没有直接的方法来研究大脑IR，但对鼻内胰岛素（INI）的生理反应可以用作替代标记。 INI 可靠地抑制内源性葡萄糖产生、调节大脑活动并改善认知。 在 CAMH 的一项概念验证神经影像研究中，我们使用 INI 挑战研究了 AP 诱导的大脑 IR。 正如预期的那样，初步数据显示急性奥氮平（OLA）给药可减弱 INI 引起的脑血流量和静息状态活动的变化；然而，这一发现仅在男性中观察到。 最近有人提出，大脑胰岛素作用在性别之间存在差异，这可能与月经阶段有关。 具体而言，IR 是在黄体期而非月经周期的卵泡期生理性诱导的。 因此，本研究旨在探讨 AP 对女性大脑胰岛素作用的影响是否受到月经阶段的调节。

假设：1) INI，而非鼻内安慰剂 (INP)，会调节女性月经周期卵泡期而非黄体期大脑的静息状态活动； 2) 相对于口服 PL，口服 OLA 将在卵泡期抑制所有 INI 诱导的作用。 鉴于先前存在的大脑 IR，OLA 对黄体期女性没有明显影响。

方法和方法：将招募 15 名年龄在 18-35 岁之间健康正常体重（BMI <25 kg/m2）、正常骑行的女性志愿者参与该研究。 在单盲、交叉设计中，每位参与者将在 4 个不同的场合接受 4 种治疗条件（INP/PL、INI/PL、INP/OLA 或 INI-OLA）两次（每个周期阶段两次就诊）。 每个研究周期将在第 0 天给予 OLA 5 mg HS（或 PL），在第 1 天给予 OLA 10 mg HS（或 PL），并在第 2 天进行认知测试和 MRI 扫描。第 2 天，空腹血液检查（葡萄糖、胰岛素、C 肽、奥氮平测量）之后将进行基于 MRI 的脑胰岛素作用方案。 这包括两次 MRI 扫描；一种采用鼻内胰岛素激发（160 IU），另一种采用鼻内安慰剂。 研究访问将间隔 2-6 周进行，以确保四次访问的具体月经阶段。 参与者将在月经周期的卵泡期接受两次就诊（她们将在月经周期的第 4-10 天之间进行扫描），并在月经周期的黄体期（第 16-22 天之间，或在下一次预计月经的 5 天取决于个人周期持续时间）。 将通过最近三个月经开始日期的自我报告来跟踪月经周期。 将计算平均周期持续时间以确定周期阶段。 在此基础上，将邀请参与者在卵泡期和黄体期的特定窗口期完成访问；每次就诊时都会测量性激素（黄体酮、雌激素、黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH)），以确认周期阶段。

意义：女性受到 AP 相关代谢不良影响的影响最大。 脑胰岛素作用越来越被认为是这些副作用的潜在调节因素。 令人失望的是，由于每月荷尔蒙变化的复杂混杂影响，女性在该领域的代表性不足。 这是第一项探讨月经周期阶段对 AP 抗胰岛素作用影响的研究。 因此，这项研究有可能在重大未满足需求的领域产生新知识。 通过抑制 INI 对神经影像学测量的已知影响来证明 AP 会破坏大脑胰岛素的作用，这将为目前知之甚少的机制提供新的见解。