Effekter af antipsykotika på hjerneinsulinvirkning hos kvinder

BAGGRUND: Antipsykotika (AP'er) forårsager alvorlige metaboliske bivirkninger, herunder vægtøgning og type 2-diabetes. Kvinder er uforholdsmæssigt mere ramt af dette problem end mænd. Mens patofysiologien af ​​disse virkninger forbliver uklar, antages hjernens insulinresistens (IR) at være en vigtig determinant. I øjeblikket er der ingen direkte metoder til at undersøge hjerne IR, men fysiologisk respons på intranasal insulin (INI) kan bruges som en surrogatmarkør. INI undertrykker pålideligt endogen glucoseproduktion, modulerer hjerneaktivitet og forbedrer kognition. I et proof-of-concept neuroimaging-studie ved CAMH undersøgte vi AP-induceret hjerne-IR ved hjælp af en INI-udfordring. Som forventet viser foreløbige data, at akut olanzapin (OLA) administration dæmper INI-inducerede ændringer i cerebral blodgennemstrømning og aktivitet i hviletilstand; fundene er dog kun observeret hos mænd. Det blev for nylig foreslået, at hjernens insulinvirkning er forskellig mellem køn, og dette kan relateres til menstruationsfaser. Specifikt er IR fysiologisk induceret i den luteale, men ikke follikulære fase af menstruationscyklussen. Derfor søger denne undersøgelse at undersøge, om virkningerne af AP'er på hjernens insulinvirkning hos kvinder moduleres af menstruationsstadier.

HYPOTESER: 1) INI, men ikke intranasal placebo (INP) vil modulere hviletilstandsaktivitet i hjernen hos kvinder under follikulærfasen af ​​deres menstruationscyklus, men ikke lutealfasen; 2) oral OLA vil hæmme alle INI-inducerede virkninger, i forhold til oral PL, under den follikulære fase. OLA vil ikke have nogen synlig effekt på kvinder i lutealfasen givet allerede eksisterende hjerne-IR.

TILGANG OG METODOLOGI: Femten sunde normalvægtige (BMI <25 kg/m2), normale cyklende kvindelige frivillige i alderen 18-35 år vil blive rekrutteret til at deltage i undersøgelsen. I et enkelt blindt, crossover-design vil hver deltager modtage 4 behandlingsbetingelser (INP/PL, INI/PL, INP/OLA eller INI-OLA) to gange ved 4 separate lejligheder (to besøg pr. cyklusfase). Hver af undersøgelsesperioderne vil involvere administration af OLA 5 mg HS (eller PL) på dag 0, OLA 10 mg HS (eller PL) på dag 1 og kognitiv testning og MR-scanning på dag 2. På dag 2 arbejder fastende blod (glucose, insulin, c-peptid, olanzapin mål) vil blive efterfulgt af en MRI-baseret protokol for hjerneinsulinvirkning. Dette omfatter to MR-scanninger; en med intranasal insulinudfordring (160 IE) og en med intranasal placebo. Studiebesøg vil finde sted med 2-6 ugers mellemrum for at sikre specifik menstruationsfase på tværs af de fire besøg. Deltagerne vil gennemgå to besøg i den follikulære fase af menstruationscyklussen (de vil blive scannet mellem dag 4-10 i deres menstruationscyklus), og yderligere to besøg i den luteale fase af deres menstruationscyklus (mellem dag 16-22 eller inden for 5 dage af næste forventede menstruation afhængig af den individuelle cyklus varighed). Menstruationscyklusser vil blive sporet ved selvrapportering af de seneste tre menstruationsstartdatoer. Den gennemsnitlige cyklus varighed vil blive beregnet for at bestemme cyklus faser. Baseret på dette vil deltagerne blive inviteret til at gennemføre besøgene under de specifikke vinduer i deres follikulære og luteale fase; måling af kønshormoner (progesteron, østrogen, luteiniserende hormon (LH) og follikulært stimulerende hormon (FSH)) vil blive udført ved hvert besøg for at bekræfte cyklusfasen.

BETYDNING: Kvinder lider mest af AP-relaterede metaboliske bivirkninger. Hjernens insulinvirkning bliver i stigende grad anerkendt som en potentiel mediator af disse bivirkninger. Skuffende nok er kvinder en underrepræsenteret befolkning i feltet på grund af de komplekse forvirrende virkninger af månedlige hormonelle variationer. Dette er den første undersøgelse, der undersøger effekten af ​​menstruationscyklusfaser på antiinsulinvirkningen af ​​AP'er. Denne undersøgelse har således potentiale til at generere ny viden på et område med betydelige udækkede behov. At demonstrere, at AP'er forstyrrer hjerneinsulinvirkning, bevist ved hæmning af anerkendte effekter af INI på neuroimaging-foranstaltninger, vil give ny indsigt i i øjeblikket dårligt forståede mekanismer.