Effets des antipsychotiques sur l'action de l'insuline cérébrale chez les femmes

CONTEXTE : Les antipsychotiques (AP) provoquent des effets métaboliques indésirables graves, notamment une prise de poids et un diabète de type 2. Les femmes sont disproportionnellement plus touchées par ce problème que les hommes. Bien que la physiopathologie de ces effets reste floue, la résistance cérébrale à l’insuline (IR) est considérée comme un déterminant important. Il n'existe actuellement aucune méthode directe pour étudier l'IR cérébrale, mais la réponse physiologique à l'insuline intranasale (INI) peut être utilisée comme marqueur de substitution. INI supprime de manière fiable la production endogène de glucose, module l'activité cérébrale et améliore la cognition. Dans une étude de validation de principe en neuroimagerie au CAMH, nous avons étudié l’IR cérébrale induite par l’AP à l’aide d’un défi INI. Comme prévu, les données préliminaires montrent que l'administration aiguë d'olanzapine (OLA) atténue les modifications induites par l'INI dans le flux sanguin cérébral et l'activité au repos ; cependant, les résultats ne sont observés que chez les hommes. Il a été récemment suggéré que l’action de l’insuline cérébrale diffère selon le sexe, ce qui pourrait être lié aux phases menstruelles. Plus précisément, l’IR est physiologiquement induite dans la phase lutéale, mais pas folliculaire du cycle menstruel. Par conséquent, cette étude cherche à déterminer si les effets des AP sur l'action cérébrale de l'insuline chez les femmes sont modulés par les étapes menstruelles.

HYPOTHÈSES : 1) INI, mais pas le placebo intranasal (INP), modulera l'activité au repos dans le cerveau chez les femmes pendant la phase folliculaire de leur cycle menstruel mais pas la phase lutéale ; 2) l'OLA oral inhibera tous les effets induits par l'INI, par rapport au PL oral, pendant la phase folliculaire. L'OLA n'aura aucun effet apparent sur les femmes en phase lutéale étant donné l'IR cérébrale préexistante.

APPROCHE ET MÉTHODOLOGIE : Quinze femmes volontaires de cyclisme normal de poids normal (IMC <25 kg/m2) âgées de 18 à 35 ans seront recrutées pour participer à l'étude. Dans une conception croisée en simple aveugle, chaque participant recevra 4 conditions de traitement (INP/PL, INI/PL, INP/OLA ou INI-OLA) deux fois à 4 occasions distinctes (deux visites par phase de cycle). Chacune des périodes d'étude impliquera l'administration d'OLA 5 mg HS (ou PL) le jour 0, d'OLA 10 mg HS (ou PL) le jour 1, ainsi que des tests cognitifs et une IRM le jour 2. Le jour 2, analyses de sang à jeun (mesures du glucose, de l'insuline, du peptide c, de l'olanzapine) seront suivis d'un protocole d'action de l'insuline cérébrale basé sur l'IRM. Cela comprend deux IRM ; un avec provocation intranasale à l'insuline (160 UI) et un avec placebo intranasal. Les visites d'étude auront lieu à 2 à 6 semaines d'intervalle pour garantir une phase menstruelle spécifique au cours des quatre visites. Les participants subiront deux visites pendant la phase folliculaire du cycle menstruel (ils seront scannés entre le jour 4 et le 10 de leur cycle menstruel) et deux autres visites pendant la phase lutéale de leur cycle menstruel (entre le jour 16 et le 22, ou dans les 5 jours des prochaines règles attendues en fonction de la durée du cycle individuel). Les cycles menstruels seront suivis par auto-évaluation des trois dernières dates d'apparition des menstruations. La durée moyenne du cycle sera calculée pour déterminer les phases du cycle. Sur cette base, les participants seront invités à effectuer les visites pendant les fenêtres spécifiques de leur phase folliculaire et lutéale ; la mesure des hormones sexuelles (progestérone, œstrogène, hormone lutéinisante (LH) et hormone folliculo-stimulante (FSH)) sera effectuée à chaque visite pour confirmer la phase du cycle.

IMPORTANCE : Les femmes souffrent le plus des effets métaboliques indésirables liés à l'AP. L’action de l’insuline cérébrale est de plus en plus reconnue comme un médiateur potentiel de ces effets secondaires. Malheureusement, les femmes constituent une population sous-représentée dans ce domaine en raison des effets confondants complexes des variations hormonales mensuelles. Il s'agit de la première étude à explorer l'effet des phases du cycle menstruel sur l'action anti-insuline des AP. Ainsi, cette enquête a le potentiel de générer de nouvelles connaissances dans un domaine où d’importants besoins ne sont pas satisfaits. Démontrer que les AP perturbent l'action de l'insuline cérébrale, comme en témoigne l'inhibition des effets reconnus de l'INI sur les mesures de neuroimagerie, fournira de nouvelles informations sur des mécanismes actuellement mal compris.