Effekter av antipsykotika på hjerneinsulinvirkning hos kvinner

BAKGRUNN: Antipsykotika (APs) forårsaker alvorlige metabolske bivirkninger, inkludert vektøkning og type 2 diabetes. Kvinner er uforholdsmessig mer berørt av dette problemet enn menn. Mens patofysiologien til disse effektene forblir uklar, antas hjernens insulinresistens (IR) å være en viktig determinant. For tiden er det ingen direkte metoder for å undersøke hjernens IR, men fysiologisk respons på intranasal insulin (INI) kan brukes som en surrogatmarkør. INI undertrykker pålitelig endogen glukoseproduksjon, modulerer hjerneaktivitet og forbedrer kognisjon. I en proof-of-concept neuroimaging-studie ved CAMH, undersøkte vi AP-indusert hjerne-IR ved å bruke en INI-utfordring. Som forventet viser foreløpige data at administrering av akutt olanzapin (OLA) demper INI-induserte endringer i cerebral blodstrøm og aktivitet i hviletilstand; funnene er imidlertid bare observert hos menn. Det ble nylig foreslått at hjernens insulinvirkning er forskjellig mellom kjønn, og dette kan relateres til menstruasjonsfaser. Spesielt induseres IR fysiologisk i den luteale, men ikke follikulære fasen av menstruasjonssyklusen. Derfor søker denne studien å undersøke om effekten av AP på hjernens insulinvirkning hos kvinner er modulert av menstruasjonsstadier.

HYPOTESER: 1) INI, men ikke intranasal placebo (INP) vil modulere hviletilstandsaktivitet i hjernen hos kvinner under follikkelfasen av deres menstruasjonssyklus, men ikke lutealfasen; 2) oral OLA vil hemme alle INI-induserte effekter, i forhold til oral PL, under follikkelfasen. OLA vil ikke ha noen tilsynelatende effekt på kvinner i lutealfasen gitt allerede eksisterende hjerne-IR.

TILNÆRING OG METODOLOGI: Femten sunne normalvektige (BMI <25 kg/m2), normalsyklende kvinnelige frivillige mellom 18-35 år vil bli rekruttert til å delta i studien. I en enkelt blind, crossover-design vil hver deltaker motta 4 behandlingstilstander (INP/PL, INI/PL, INP/OLA eller INI-OLA) to ganger ved 4 separate anledninger (to besøk per syklusfase). Hver av studieperiodene vil involvere administrering av OLA 5 mg HS (eller PL) på dag 0, OLA 10 mg HS (eller PL) på dag 1, og kognitiv testing og MR-skanning på dag 2. På dag 2, fastende blodarbeid (glukose, insulin, c-peptid, olanzapin mål) vil bli fulgt av en MR-basert protokoll for hjernens insulinvirkning. Dette inkluderer to MR-skanninger; en med intranasal insulinutfordring (160 IE) og en med intranasal placebo. Studiebesøk vil finne sted med 2-6 ukers mellomrom for å sikre spesifikk menstruasjonsfase på tvers av de fire besøkene. Deltakerne vil gjennomgå to besøk i løpet av den follikulære fasen av menstruasjonssyklusen (de vil bli skannet mellom dag 4-10 i menstruasjonssyklusen), og ytterligere to besøk under lutealfasen av menstruasjonssyklusen (mellom dag 16-22, eller innen 5 dager med neste forventet menstruasjon avhengig av individuell syklusvarighet). Menstruasjonssykluser vil bli sporet ved selvrapportering av de tre siste menstruasjonsstartdatoene. Gjennomsnittlig syklusvarighet vil bli beregnet for å bestemme syklusfaser. Basert på dette vil deltakerne bli invitert til å fullføre besøkene under de spesifikke vinduene i follikkel- og lutealfasen; måling av kjønnshormoner (progesteron, østrogen, luteiniserende hormon (LH) og follikulærstimulerende hormon (FSH)) vil bli utført ved hvert besøk for å bekrefte syklusfasen.

BETYDNING: Kvinner lider mest av AP-relaterte metabolske bivirkninger. Hjernens insulinvirkning blir i økende grad anerkjent som en potensiell mediator av disse bivirkningene. Skuffende nok er kvinner en underrepresentert befolkning i feltet på grunn av de komplekse forvirrende effektene av månedlige hormonelle variasjoner. Dette er den første studien som utforsker effekten av menstruasjonssyklusfaser på antiinsulinvirkningen til AP. Dermed har denne undersøkelsen potensial til å generere ny kunnskap på et område med betydelig udekket behov. Å demonstrere at AP-er forstyrrer hjernens insulinvirkning, bevist ved hemming av anerkjente effekter av INI på nevroimaging-tiltak, vil gi ny innsikt i for tiden dårlig forstått mekanismer.