Psykoosilääkkeiden vaikutukset aivoinsuliinin toimintaan naisilla

TAUSTA: Antipsykootit (AP:t) aiheuttavat vakavia aineenvaihdunnan haittavaikutuksia, mukaan lukien painonnousu ja tyypin 2 diabetes. Tämä ongelma vaikuttaa suhteettoman enemmän naisiin kuin miehiin. Vaikka näiden vaikutusten patofysiologia on edelleen epäselvä, aivojen insuliiniresistenssin (IR) oletetaan olevan tärkeä tekijä. Tällä hetkellä ei ole olemassa suoria menetelmiä aivojen IR:n tutkimiseen, mutta fysiologista vastetta intranasaaliseen insuliiniin (INI) voidaan käyttää sijaismarkkerina. INI estää luotettavasti endogeenisen glukoosin tuotannon, moduloi aivojen toimintaa ja parantaa kognitiota. CAMH:n proof-of-concept neuroimaging-tutkimuksessa tutkimme AP:n aiheuttamaa aivojen IR:tä käyttämällä INI-haastetta. Kuten odotettiin, alustavat tiedot osoittavat, että akuutti olantsapiinin (OLA) anto vaimentaa INI-indusoituja muutoksia aivojen verenkierrossa ja lepotilan aktiivisuudessa; löydökset havaitaan kuitenkin vain miehillä. Äskettäin ehdotettiin, että aivojen insuliinitoiminta vaihtelee sukupuolittain, ja tämä voi liittyä kuukautisten vaiheisiin. Erityisesti IR indusoituu fysiologisesti kuukautiskierron luteaalivaiheessa, mutta ei follikulaarisessa vaiheessa. Tästä syystä tämä tutkimus pyrkii tutkimaan, vaihtelevatko kuukautisvaiheet AP:iden vaikutuksia aivojen insuliinitoimintaan naisilla.

HYPOTEESIT: 1) INI, mutta ei intranasaalinen lumelääke (INP) moduloi lepotilan aktiivisuutta naisten aivoissa kuukautiskierron follikulaarisessa vaiheessa, mutta ei luteaalivaiheessa; 2) oraalinen OLA estää kaikkia INI-indusoituja vaikutuksia suhteessa oraaliseen PL:ään follikkelivaiheen aikana. OLA:lla ei ole ilmeistä vaikutusta luteaalivaiheessa oleviin naisiin, jos aivojen IR on jo olemassa.

LÄHESTYMISTAPA JA MENETELMÄT: Tutkimukseen rekrytoidaan 15 tervettä normaalipainoista (BMI <25 kg/m2), normaalisti pyöräilevää 18-35-vuotiasta vapaaehtoista. Yhdellä sokealla, risteävällä mallilla jokainen osallistuja saa 4 hoitotilaa (INP/PL, INI/PL, INP/OLA tai INI-OLA) kahdesti neljässä erillisessä yhteydessä (kaksi käyntiä syklin vaihetta kohti). Kukin tutkimusjakso sisältää OLA 5 mg HS:n (tai PL:n) antamisen päivänä 0, OLA 10 mg HS:n (tai PL:n) antamisen päivänä 1 ja kognitiivisen testauksen ja MRI-skannauksen päivänä 2. Päivänä 2 paastoverityö (glukoosi-, insuliini-, c-peptidi-, olantsapiinimittaukset) seuraa MRI-pohjainen aivojen insuliinin toiminnan protokolla. Tämä sisältää kaksi MRI-skannausta; yksi intranasaalinen insuliinialtistus (160 IU) ja yksi intranasaalinen lumelääke. Opintokäynnit tehdään 2-6 viikon välein, jotta varmistetaan erityinen kuukautisvaihe neljän käynnin aikana. Osallistujat käyvät läpi kaksi käyntiä kuukautiskierron follikulaarisen vaiheen aikana (heitä skannataan kuukautiskierron päivän 4-10 välillä) ja toiset kaksi käyntiä kuukautiskierron luteaalivaiheessa (päivien 16-22 välillä tai 5 päivää seuraavista odotettavissa olevista kuukautisista riippuen yksilöllisen syklin kestosta). Kuukautiskiertoa seurataan kolmen viimeisimmän kuukautisten alkamispäivän itseraportin perusteella. Jakson keskimääräinen kesto lasketaan syklin vaiheiden määrittämiseksi. Tämän perusteella osallistujia pyydetään suorittamaan vierailut follikkeli- ja luteaalivaiheensa erityisten ikkunoiden aikana; Sukupuolihormonit (progesteroni, estrogeeni, luteinisoiva hormoni (LH) ja follikulaaria stimuloiva hormoni (FSH)) mitataan jokaisella käynnillä kiertovaiheen vahvistamiseksi.

MERKITYS: Naiset kärsivät eniten AP:hen liittyvistä metabolisista haittavaikutuksista. Aivojen insuliinin toiminta tunnustetaan yhä useammin näiden sivuvaikutusten mahdolliseksi välittäjäksi. On pettymys, että naaraat ovat aliedustettuna kentällä kuukausittaisten hormonaalisten vaihteluiden monimutkaisen hämmentävän vaikutuksen vuoksi. Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa tutkitaan kuukautiskierron vaiheiden vaikutusta AP:iden insuliininvastaiseen vaikutukseen. Näin ollen tällä tutkimuksella on potentiaalia tuottaa uutta tietoa alueella, jolla on merkittävää tyydyttämätöntä tarvetta. Sen osoittaminen, että AP:t häiritsevät aivojen insuliinin toimintaa, mikä on osoituksena INI:n tunnistettujen vaikutusten estymisestä hermokuvaustoimenpiteisiin, tarjoaa uusia näkemyksiä tällä hetkellä huonosti ymmärretyistä mekanismeista.