Effetti degli antipsicotici sull'azione dell'insulina cerebrale nelle donne

BACKGROUND: Gli antipsicotici (AP) causano gravi effetti avversi metabolici, tra cui aumento di peso e diabete di tipo 2. Le femmine sono sproporzionatamente più colpite da questo problema rispetto ai maschi. Sebbene la fisiopatologia di questi effetti rimanga poco chiara, si ritiene che la resistenza all’insulina cerebrale (IR) sia un fattore determinante. Attualmente non esistono metodi diretti per studiare l'IR cerebrale, ma la risposta fisiologica all'insulina intranasale (INI) può essere utilizzata come marcatore surrogato. L'INI sopprime in modo affidabile la produzione endogena di glucosio, modula l'attività cerebrale e migliora la cognizione. In uno studio di neuroimaging proof-of-concept presso CAMH, abbiamo studiato l'IR cerebrale indotto da AP utilizzando una sfida INI. Come previsto, i dati preliminari mostrano che la somministrazione acuta di olanzapina (OLA) attenua i cambiamenti indotti dall'INI nel flusso sanguigno cerebrale e nell'attività dello stato di riposo; tuttavia, i risultati si osservano solo nei maschi. Recentemente è stato suggerito che l’azione dell’insulina nel cervello differisce tra i sessi e ciò potrebbe riguardare le fasi mestruali. Nello specifico, l'IR è fisiologicamente indotta nella fase luteale, ma non follicolare, del ciclo mestruale. Pertanto, questo studio cerca di esplorare se gli effetti degli AP sull'azione dell'insulina nel cervello nelle donne sono modulati dalle fasi mestruali.

IPOTESI: 1) INI, ma non il placebo intranasale (INP), modulerà l'attività dello stato di riposo nel cervello nelle donne durante la fase follicolare del ciclo mestruale ma non la fase luteale; 2) l'OLA orale inibirà tutti gli effetti indotti dall'INI, rispetto al PL orale, durante la fase follicolare. L'OLA non avrà alcun effetto evidente sulle donne nella fase luteale data l'IR cerebrale preesistente.

APPROCCIO E METODOLOGIA: Quindici volontari sani di peso normale (BMI <25 kg/m2), ciclisti normali di età compresa tra 18 e 35 anni saranno reclutati per partecipare allo studio. In un disegno crossover in singolo cieco, ciascun partecipante riceverà 4 condizioni di trattamento (INP/PL, INI/PL, INP/OLA o INI-OLA) due volte in 4 occasioni separate (due visite per fase del ciclo). Ciascuno dei periodi di studio prevederà la somministrazione di OLA 5 mg HS (o PL) il giorno 0, OLA 10 mg HS (o PL) il giorno 1 e test cognitivi e scansione MRI il giorno 2. Il giorno 2, analisi del sangue a digiuno (misure di glucosio, insulina, c-peptide, olanzapina) saranno seguite da un protocollo basato sulla risonanza magnetica sull'azione dell'insulina cerebrale. Ciò include due scansioni MRI; uno con insulina intranasale (160 UI) e uno con placebo intranasale. Le visite di studio si svolgeranno a 2-6 settimane di distanza l'una dall'altra per garantire una fase mestruale specifica nelle quattro visite. I partecipanti verranno sottoposti a due visite durante la fase follicolare del ciclo mestruale (verranno scansionati tra il giorno 4 e il 10 del ciclo mestruale) e altre due visite durante la fase luteale del ciclo mestruale (tra il giorno 16 e il 22, o entro 5 giorni delle mestruazioni successive previste a seconda della durata del ciclo individuale). I cicli mestruali verranno monitorati mediante autovalutazione delle ultime tre date di inizio delle mestruazioni. La durata media del ciclo verrà calcolata per determinare le fasi del ciclo. Sulla base di ciò, i partecipanti saranno invitati a completare le visite durante le finestre specifiche della loro fase follicolare e luteinica; la misurazione degli ormoni sessuali (progesterone, estrogeni, ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolare stimolante (FSH)) verrà effettuata ad ogni visita per confermare la fase del ciclo.

SIGNIFICATO: Le femmine soffrono maggiormente degli effetti avversi metabolici correlati all'AP. L’azione dell’insulina cerebrale viene sempre più riconosciuta come potenziale mediatore di questi effetti collaterali. Purtroppo, le donne sono una popolazione sottorappresentata in questo campo a causa dei complessi effetti confondenti delle variazioni ormonali mensili. Questo è il primo studio ad esplorare l’effetto delle fasi del ciclo mestruale sull’azione anti-insulina degli AP. Pertanto, questa indagine ha il potenziale per generare nuova conoscenza in un’area che presenta importanti bisogni insoddisfatti. Dimostrare che gli AP interrompono l'azione dell'insulina nel cervello, evidenziato dall'inibizione degli effetti riconosciuti degli INI sulle misure di neuroimaging, fornirà nuove informazioni sui meccanismi attualmente poco compresi.