Auswirkungen von Antipsychotika auf die Insulinwirkung im Gehirn bei Frauen

HINTERGRUND: Antipsychotika (APs) verursachen schwerwiegende metabolische Nebenwirkungen, einschließlich Gewichtszunahme und Typ-2-Diabetes. Frauen sind von diesem Problem unverhältnismäßig häufiger betroffen als Männer. Während die Pathophysiologie dieser Effekte weiterhin unklar ist, wird angenommen, dass die Insulinresistenz (IR) des Gehirns ein wichtiger Faktor ist. Derzeit gibt es keine direkten Methoden zur Untersuchung der Gehirn-IR, aber die physiologische Reaktion auf intranasales Insulin (INI) kann als Ersatzmarker verwendet werden. INI unterdrückt zuverlässig die endogene Glukoseproduktion, moduliert die Gehirnaktivität und verbessert die Kognition. In einer Proof-of-Concept-Neuroimaging-Studie am CAMH untersuchten wir AP-induzierte Gehirn-IR mithilfe einer INI-Challenge. Wie erwartet zeigen vorläufige Daten, dass die akute Verabreichung von Olanzapin (OLA) INI-induzierte Veränderungen des zerebralen Blutflusses und der Aktivität im Ruhezustand abschwächt; Allerdings werden die Befunde nur bei Männern beobachtet. Kürzlich wurde vermutet, dass die Insulinwirkung im Gehirn bei den Geschlechtern unterschiedlich ist, was möglicherweise mit den Menstruationsphasen zusammenhängt. Insbesondere wird IR physiologischerweise in der Lutealphase, nicht jedoch in der Follikelphase des Menstruationszyklus induziert. Daher versucht diese Studie zu untersuchen, ob die Auswirkungen von APs auf die Insulinwirkung im Gehirn bei Frauen durch die Menstruationsstadien moduliert werden.

HYPOTHESEN: 1) INI, aber nicht intranasales Placebo (INP), moduliert die Ruhezustandsaktivität im Gehirn bei Frauen während der Follikelphase ihres Menstruationszyklus, jedoch nicht während der Lutealphase; 2) Orales OLA hemmt alle INI-induzierten Wirkungen im Vergleich zu oralem PL während der Follikelphase. Bei Frauen in der Lutealphase hat OLA bei bereits bestehender Gehirn-IR keine erkennbare Wirkung.

ANSATZ UND METHODIK: Fünfzehn gesunde, normalgewichtige (BMI <25 kg/m2), normal radfahrende weibliche Freiwillige im Alter zwischen 18 und 35 Jahren werden für die Teilnahme an der Studie rekrutiert. In einem Single-Blind-Crossover-Design erhält jeder Teilnehmer vier Behandlungsbedingungen (INP/PL, INI/PL, INP/OLA oder INI-OLA) zweimal zu vier verschiedenen Gelegenheiten (zwei Besuche pro Zyklusphase). Jeder Studienzeitraum umfasst die Verabreichung von OLA 5 mg HS (oder PL) am Tag 0, OLA 10 mg HS (oder PL) am Tag 1 sowie kognitive Tests und MRT-Scans am Tag 2. Am Tag 2 erfolgt die Nüchternblutuntersuchung (Glukose-, Insulin-, C-Peptid-, Olanzapin-Messungen) wird gefolgt von einem MRT-basierten Protokoll der Hirninsulinwirkung. Dazu gehören zwei MRT-Scans; eine mit intranasaler Insulinprovokation (160 IE) und eine mit intranasalem Placebo. Die Studienbesuche finden im Abstand von 2 bis 6 Wochen statt, um bei den vier Besuchen eine spezifische Menstruationsphase sicherzustellen. Die Teilnehmerinnen werden zwei Besuche während der Follikelphase des Menstruationszyklus (sie werden zwischen Tag 4 und 10 ihres Menstruationszyklus gescannt) und weitere zwei Besuche während der Lutealphase ihres Menstruationszyklus (zwischen Tag 16 und 22 oder innerhalb) absolvieren 5 Tage der nächsten erwarteten Menstruation, abhängig von der individuellen Zyklusdauer). Menstruationszyklen werden durch Selbstauskunft der letzten drei Menstruationsbeginndaten verfolgt. Zur Bestimmung der Zyklusphasen wird die durchschnittliche Zyklusdauer berechnet. Auf dieser Grundlage werden die Teilnehmer eingeladen, die Besuche während der spezifischen Zeitfenster ihrer Follikel- und Lutealphase abzuschließen; Die Messung der Sexualhormone (Progesteron, Östrogen, luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH)) wird bei jedem Besuch durchgeführt, um die Zyklusphase zu bestätigen.

BEDEUTUNG: Frauen leiden am meisten unter AP-bedingten metabolischen Nebenwirkungen. Die Wirkung von Hirninsulin wird zunehmend als potenzieller Vermittler dieser Nebenwirkungen erkannt. Enttäuschenderweise sind Frauen in diesem Bereich aufgrund der komplexen verwirrenden Auswirkungen monatlicher hormoneller Schwankungen eine unterrepräsentierte Population. Dies ist die erste Studie, die den Einfluss von Menstruationszyklusphasen auf die Anti-Insulin-Wirkung von APs untersucht. Somit hat diese Untersuchung das Potenzial, neues Wissen in einem Bereich mit erheblichem ungedecktem Bedarf zu generieren. Der Nachweis, dass APs die Insulinwirkung des Gehirns stören, was durch die Hemmung der bekannten Wirkungen von INI auf Neuroimaging-Messungen nachgewiesen wird, wird neue Einblicke in derzeit kaum verstandene Mechanismen liefern.