Effecten van antipsychotica op de werking van herseninsuline bij vrouwen

ACHTERGROND: Antipsychotica (AP’s) veroorzaken ernstige metabolische bijwerkingen, waaronder gewichtstoename en diabetes type 2. Vrouwen worden disproportioneel meer door dit probleem getroffen dan mannen. Hoewel de pathofysiologie van deze effecten onduidelijk blijft, wordt aangenomen dat insulineresistentie (IR) in de hersenen een belangrijke bepalende factor is. Momenteel zijn er geen directe methoden om hersen-IR te onderzoeken, maar de fysiologische respons op intranasale insuline (INI) kan als surrogaatmarker worden gebruikt. INI onderdrukt op betrouwbare wijze de endogene glucoseproductie, moduleert de hersenactiviteit en verbetert de cognitie. In een proof-of-concept neuroimaging-onderzoek bij CAMH onderzochten we AP-geïnduceerde hersen-IR met behulp van een INI-uitdaging. Zoals verwacht laten voorlopige gegevens zien dat acute toediening van olanzapine (OLA) de door INI geïnduceerde veranderingen in de cerebrale bloedstroom en activiteit in rusttoestand verzwakt; de bevindingen worden echter alleen bij mannen waargenomen. Onlangs werd gesuggereerd dat de werking van insuline in de hersenen verschilt tussen geslachten, en dit kan verband houden met de menstruatiefasen. Specifiek wordt IR fysiologisch geïnduceerd in de luteale, maar niet in de folliculaire fase van de menstruatiecyclus. Daarom probeert deze studie te onderzoeken of de effecten van AP's op de werking van herseninsuline bij vrouwen worden gemoduleerd door menstruatiestadia.

HYPOTHESES: 1) INI, maar niet een intranasale placebo (INP), zal de rusttoestandactiviteit in de hersenen van vrouwen moduleren tijdens de folliculaire fase van hun menstruatiecyclus, maar niet tijdens de luteale fase; 2) orale OLA zal tijdens de folliculaire fase alle door INI geïnduceerde effecten remmen, vergeleken met orale PL. OLA zal geen duidelijk effect hebben op vrouwen in de luteale fase, gezien de reeds bestaande hersen-IR.

AANPAK EN METHODOLOGIE: Vijftien vrouwelijke vrijwilligers met een gezond normaal gewicht (BMI <25 kg/m2), normaal fietsende vrouwen in de leeftijd van 18-35 jaar zullen worden gerekruteerd om aan het onderzoek deel te nemen. In een enkelblind, crossover-ontwerp krijgt elke deelnemer tweemaal vier behandelingsomstandigheden (INP/PL, INI/PL, INP/OLA of INI-OLA) bij vier afzonderlijke gelegenheden (twee bezoeken per cyclusfase). Elk van de onderzoeksperioden omvat de toediening van OLA 5 mg HS (of PL) op dag 0, OLA 10 mg HS (of PL) op dag 1, en cognitieve tests en MRI-scans op dag 2. Op dag 2 wordt nuchter bloedonderzoek gedaan. (glucose-, insuline-, c-peptide-, olanzapine-metingen) zullen worden gevolgd door een op MRI gebaseerd protocol voor de werking van herseninsuline. Dit omvat twee MRI-scans; één met intranasale insulineprovocatie (160 IE) en één met intranasale placebo. De studiebezoeken vinden plaats met een tussenpoos van 2-6 weken om een ​​specifieke menstruatiefase tijdens de vier bezoeken te garanderen. Deelnemers ondergaan twee bezoeken tijdens de folliculaire fase van de menstruatiecyclus (ze worden gescand tussen dag 4-10 van hun menstruatiecyclus) en nog eens twee bezoeken tijdens de luteale fase van hun menstruatiecyclus (tussen dag 16-22, of binnen 5 dagen van de volgende verwachte menstruatie, afhankelijk van de individuele cyclusduur). De menstruatiecycli worden gevolgd door zelfrapportage van de laatste drie data waarop de menstruatie begon. De gemiddelde cyclusduur wordt berekend om de cyclusfasen te bepalen. Op basis hiervan worden de deelnemers uitgenodigd om de bezoeken af ​​te ronden tijdens de specifieke vensters van hun folliculaire en luteale fase; Bij elk bezoek zullen de geslachtshormonen (progesteron, oestrogeen, luteïniserend hormoon (LH) en folliculair stimulerend hormoon (FSH)) worden gemeten om de cyclusfase te bevestigen.

BELANG: Vrouwen lijden het meest onder AP-gerelateerde metabolische bijwerkingen. De werking van herseninsuline wordt steeds meer erkend als een potentiële bemiddelaar van deze bijwerkingen. Teleurstellend genoeg zijn vrouwen een ondervertegenwoordigde populatie in het veld vanwege de complexe verstorende effecten van maandelijkse hormonale variaties. Dit is de eerste studie die het effect van menstruatiecyclusfasen op de anti-insulinewerking van AP's onderzoekt. Dit onderzoek heeft dus het potentieel om nieuwe kennis te genereren op een gebied met een aanzienlijke onvervulde behoefte. Het aantonen dat AP's de werking van herseninsuline verstoren, wat blijkt uit remming van de erkende effecten van INI op neuroimaging-maatregelen, zal nieuwe inzichten opleveren in de momenteel slecht begrepen mechanismen.