Efeitos dos antipsicóticos na ação da insulina cerebral em mulheres

FUNDAMENTO: Os antipsicóticos (APs) causam efeitos adversos metabólicos graves, incluindo ganho de peso e diabetes tipo 2. As mulheres são desproporcionalmente mais afetadas por este problema do que os homens. Embora a fisiopatologia desses efeitos permaneça obscura, a resistência cerebral à insulina (RI) é considerada um determinante importante. Atualmente não existem métodos diretos para investigar a RI cerebral, mas a resposta fisiológica à insulina intranasal (INI) pode ser usada como marcador substituto. O INI suprime de forma confiável a produção endógena de glicose, modula a atividade cerebral e melhora a cognição. Em um estudo de neuroimagem de prova de conceito no CAMH, investigamos a IR cerebral induzida por AP usando um desafio INI. Como esperado, dados preliminares mostram que a administração aguda de olanzapina (OLA) atenua as alterações induzidas por INI no fluxo sanguíneo cerebral e na atividade do estado de repouso; no entanto, os resultados são observados apenas em homens. Recentemente foi sugerido que a ação da insulina no cérebro difere entre os sexos, e isso pode estar relacionado às fases menstruais. Especificamente, a IR é fisiologicamente induzida na fase lútea, mas não na fase folicular do ciclo menstrual. Portanto, este estudo busca explorar se os efeitos dos APs na ação da insulina no cérebro em mulheres são modulados pelos estágios menstruais.

HIPÓTESES: 1) INI, mas não o placebo intranasal (INP), modulará a atividade do estado de repouso no cérebro em mulheres durante a fase folicular do ciclo menstrual, mas não a fase lútea; 2) o OLA oral inibirá todos os efeitos induzidos pelo INI, em relação ao PL oral, durante a fase folicular. O OLA não terá nenhum efeito aparente nas mulheres na fase lútea, dada a IR cerebral pré-existente.

ABORDAGEM E METODOLOGIA: Quinze mulheres com peso normal saudável (IMC <25 kg/m2) e ciclistas normais, com idades entre 18 e 35 anos, serão recrutadas para participar do estudo. Em um design cruzado e cego, cada participante receberá 4 condições de tratamento (INP/PL, INI/PL, INP/OLA ou INI-OLA) duas vezes em 4 ocasiões separadas (duas visitas por fase do ciclo). Cada um dos períodos de estudo envolverá a administração de OLA 5 mg HS (ou PL) no dia 0, OLA 10 mg HS (ou PL) no dia 1 e testes cognitivos e ressonância magnética no dia 2. No dia 2, exames de sangue em jejum (medidas de glicose, insulina, peptídeo C, olanzapina) serão seguidas por um protocolo de ação da insulina cerebral baseado em ressonância magnética. Isto inclui dois exames de ressonância magnética; um com desafio de insulina intranasal (160 UI) e um com placebo intranasal. As visitas do estudo ocorrerão com 2 a 6 semanas de intervalo para garantir uma fase menstrual específica nas quatro visitas. Os participantes serão submetidos a duas visitas durante a fase folicular do ciclo menstrual (serão examinadas entre os dias 4 a 10 do ciclo menstrual) e outras duas visitas durante a fase lútea do ciclo menstrual (entre os dias 16 a 22, ou dentro 5 dias da próxima menstruação esperada, dependendo da duração do ciclo individual). Os ciclos menstruais serão rastreados por autorrelato das últimas três datas de início da menstruação. A duração média do ciclo será calculada para determinar as fases do ciclo. Com base nisso, os participantes serão convidados a realizar as visitas durante as janelas específicas de sua fase folicular e lútea; a medição dos hormônios sexuais (progesterona, estrogênio, hormônio luteinizante (LH) e hormônio folicular estimulante (FSH)) será feita em cada visita para confirmar a fase do ciclo.

SIGNIFICADO: As mulheres são as que mais sofrem com os efeitos adversos metabólicos relacionados à PA. A acção da insulina no cérebro é cada vez mais reconhecida como um potencial mediador destes efeitos secundários. Infelizmente, as mulheres são uma população sub-representada no campo devido aos complexos efeitos de confusão das variações hormonais mensais. Este é o primeiro estudo a explorar o efeito das fases do ciclo menstrual na ação antiinsulina dos APs. Assim, esta investigação tem o potencial de gerar novos conhecimentos numa área de necessidades significativas não satisfeitas. Demonstrar que os APs interrompem a ação da insulina cerebral, evidenciada pela inibição dos efeitos reconhecidos do INI nas medidas de neuroimagem, fornecerá novos insights sobre mecanismos atualmente pouco compreendidos.