Efectos de los antipsicóticos sobre la acción de la insulina cerebral en las mujeres

ANTECEDENTES: Los antipsicóticos (AP) causan efectos metabólicos adversos graves, incluido el aumento de peso y la diabetes tipo 2. Las mujeres se ven desproporcionadamente más afectadas por este problema que los hombres. Si bien la fisiopatología de estos efectos aún no está clara, se postula que la resistencia cerebral a la insulina (RI) es un determinante importante. Actualmente no existen métodos directos para investigar la IR cerebral, pero la respuesta fisiológica a la insulina intranasal (INI) se puede utilizar como marcador sustituto. INI suprime de manera confiable la producción endógena de glucosa, modula la actividad cerebral y mejora la cognición. En un estudio de neuroimagen de prueba de concepto en CAMH, investigamos la IR cerebral inducida por AP mediante un desafío INI. Como se esperaba, los datos preliminares muestran que la administración aguda de olanzapina (OLA) atenúa los cambios inducidos por INI en el flujo sanguíneo cerebral y la actividad en estado de reposo; sin embargo, los hallazgos sólo se observan en hombres. Recientemente se sugirió que la acción de la insulina cerebral difiere entre sexos y esto puede estar relacionado con las fases menstruales. Específicamente, la IR se induce fisiológicamente en la fase lútea, pero no folicular del ciclo menstrual. Por lo tanto, este estudio busca explorar si los efectos de los AP sobre la acción de la insulina cerebral en las mujeres están modulados por las etapas menstruales.

HIPÓTESIS: 1) INI, pero no el placebo intranasal (INP), modulará la actividad en estado de reposo en el cerebro en mujeres durante la fase folicular de su ciclo menstrual pero no la fase lútea; 2) OLA oral inhibirá todos los efectos inducidos por INI, en relación con PL oral, durante la fase folicular. OLA no tendrá ningún efecto aparente en las mujeres en la fase lútea debido a la IR cerebral preexistente.

ENFOQUE Y METODOLOGÍA: Se reclutarán quince voluntarias sanas de peso normal (IMC <25 kg/m2) y ciclismo normal entre 18 y 35 años para participar en el estudio. En un diseño cruzado, simple ciego, cada participante recibirá 4 condiciones de tratamiento (INP/PL, INI/PL, INP/OLA o INI-OLA) dos veces en 4 ocasiones distintas (dos visitas por fase del ciclo). Cada uno de los períodos del estudio implicará la administración de OLA 5 mg HS (o PL) el día 0, OLA 10 mg HS (o PL) el día 1 y pruebas cognitivas y exploración por resonancia magnética el día 2. El día 2, análisis de sangre en ayunas (medidas de glucosa, insulina, péptido c, olanzapina) serán seguidas por un protocolo de acción de la insulina cerebral basado en resonancia magnética. Esto incluye dos exploraciones por resonancia magnética; uno con provocación con insulina intranasal (160 UI) y otro con placebo intranasal. Las visitas del estudio se llevarán a cabo con un intervalo de 2 a 6 semanas para garantizar una fase menstrual específica en las cuatro visitas. Las participantes se someterán a dos visitas durante la fase folicular del ciclo menstrual (serán escaneadas entre los días 4 y 10 de su ciclo menstrual) y otras dos visitas durante la fase lútea de su ciclo menstrual (entre los días 16 y 22, o dentro de 5 días de la próxima menstruación esperada dependiendo de la duración del ciclo individual). Los ciclos menstruales se rastrearán mediante un autoinforme de las últimas tres fechas de inicio de la menstruación. Se calculará la duración promedio del ciclo para determinar las fases del ciclo. En base a esto, se invitará a los participantes a completar las visitas durante las ventanas específicas de su fase folicular y lútea; La medición de las hormonas sexuales (progesterona, estrógeno, hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH)) se realizará en cada visita para confirmar la fase del ciclo.

SIGNIFICADO: Las mujeres son las que más sufren los efectos adversos metabólicos relacionados con la AP. La acción de la insulina cerebral se reconoce cada vez más como un mediador potencial de estos efectos secundarios. Lamentablemente, las mujeres son una población subrepresentada en el campo debido a los complejos efectos de confusión de las variaciones hormonales mensuales. Este es el primer estudio que explora el efecto de las fases del ciclo menstrual sobre la acción antiinsulina de los AP. Por lo tanto, esta investigación tiene el potencial de generar nuevos conocimientos en un área de importante necesidad insatisfecha. Demostrar que los AP interrumpen la acción de la insulina cerebral, evidenciada por la inhibición de los efectos reconocidos de INI en las medidas de neuroimagen, proporcionará nuevos conocimientos sobre mecanismos actualmente poco comprendidos.