HIV/AIDS の免疫療法としての CMV 特異的 HIV-CAR T 細胞
HIV 感染者におけるサイトメガロウイルス特異的抗 HIV キメラ抗原受容体 (CMV-HIV CAR) T 細胞の実現可能性と安全性を評価するためのパイロット研究
ヒト免疫不全ウイルス 1 型 (HIV-1) は持続感染を引き起こし、最終的に後天性免疫不全症候群 (AIDS) を引き起こします。 抗レトロウイルス併用療法 (ART) による HIV-1 感染症の治療は、HIV-1 の複製を検出不可能なウイルス レベルまで抑制し、命を救います。 それにもかかわらず、ART はウイルスの潜在的な細胞保有者を根絶することはできず、HIV-1 感染は生涯にわたる戦いのままです。 HIV-1エンベロープサブユニットタンパク質gp120に対するキメラ抗原受容体（CAR）改変T細胞（HIVCAR T細胞）を用いた養子細胞免疫療法は、HIV感染細胞を排除する安全かつ効果的な方法を提供する可能性がある。
しかし、ART 下の参加者では HIV 感染細胞の数が少なく、CAR T 細胞は標的抗原によって刺激されないと消失します。 興味深いことに、HIV-1 感染者の約 95% が CMV 血清陽性であり、CMV 特異的 T 細胞が存続することが示されています。 CAR T 細胞の低持続性の問題を克服するために、我々は、in vivo で内因性 CMV によって刺激できる自家サイトメガロウイルス (CMV) 特異的 T 細胞を使用して HIV-CAR T 細胞を作製することを提案します。 この初のヒトでの第 1 相非盲検単群研究の全体的な仮説は、CMV 特異的 T 細胞に対する内因性免疫シグナルが、健康な人の体内で自家二重特異性 CMV/HIV-CAR T 細胞の存在を維持できるというものです。 HIV-1 (PLWH) に感染し、ART の存在下で長期寛解を達成します。
調査の概要
詳細な説明
ヒト免疫不全ウイルス 1 型 (HIV-1) は持続感染を引き起こし、最終的に後天性免疫不全症候群 (AIDS) を引き起こします。 抗レトロウイルス併用療法 (ART) による HIV-1 感染症の治療は、HIV-1 の複製を検出不可能なウイルス レベルまで抑制し、命を救います。 それにもかかわらず、ART はウイルスの潜在的な細胞保有者を根絶することはできず、HIV-1 感染は生涯にわたる戦いのままです。 HIV-1エンベロープサブユニットタンパク質gp120に対するキメラ抗原受容体（CAR）改変T細胞（HIV-CAR T細胞）を用いた養子細胞免疫療法は、HIV感染細胞を排除する安全かつ効果的な方法を提供する可能性がある。 しかし、ART 下の参加者の HIV 感染細胞と CAR T 細胞は、標的抗原によって刺激されないと消失します。 興味深いことに、HIV-1 感染者の約 95% は CMV 血清陽性であり、CMV 特異的 T 細胞は CMV 抗原刺激により高頻度で存続することが示されています。 CAR T 細胞の低持続性の問題を克服するために、我々は、in vivo で内因性 CMV によって刺激できる自家サイトメガロウイルス (CMV) 特異的 T 細胞を使用して HIV-CAR T 細胞を作製することを提案します。 このファースト・イン・ヒト、非盲検、単群パイロット研究の全体的な仮説は、CMV特異的T細胞に対する内因性免疫シグナルが、健康な人の体内で自家二重特異性CMV/HIV-CAR T細胞の存在を維持できるというものである。 HIV-1 (PLWH) に感染。 この安全性研究の結果に基づいて、CMV ワクチンと分析治療の中断は、次のプロトコルで CMV/HIV-CAR T 細胞治験製品を使用して評価されます。
この試験は、実現可能性と安全性を評価し、PLWHにおけるCMV/HIV-CAR T細胞の最大耐用量（MTD）/推奨第II相用量（RP2D）を決定するためのファースト・イン・ヒトのパイロット研究です。 適格な参加者は、CAR T細胞製造中にT細胞へのレンチウイルス形質導入を阻害する可能性のある残留細胞薬剤レベルを防ぐために、白血球除去療法の4日間前にARTレジメンを一時的に中断します。 参加者は、白血球除去療法の直後に ART レジメンを再開します。 製造が成功しなかった場合、2 回目のアフェレーシスは、白血球アフェレーシス前の 4 日間 ART レジメンを一時的に中断して、3 週間後までにスケジュールすることができます。 参加者は、白血球除去療法の直後に ART レジメンを再開します。 最終的な細胞産物が放出されると、参加者は自家 CMV/HIV-CAR T 細胞の 1 回の静脈内 (IV) 注入を受けます (0 日目と定義)。 最大 3 回の CMV/HIV-CAR T 細胞の投与を検討できます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Marvin Hanashiro
- 電話番号：(619) 543-3740
- メール：mhanashiro@health.ucsd.edu
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Steven Hendrickx
- 電話番号：(619) 543-6968
- メール：smhendrickx@health.ucsd.edu
研究場所
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California
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Duarte、California、アメリカ、91010
- 募集
- City of Hope Medical Center
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主任研究者：
- John H. Baird, MD
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San Diego、California、アメリカ、92093
- 募集
- UCSD, Division of Infectious Diseases and Global Public Health
-
主任研究者：
- David Smith, MD
-
コンタクト：
- David Smith, MD
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 参加者はスクリーニング時点で 18 歳以上である必要があります。
- カルノフスキー パフォーマンス ステータス (KPS) ≥ 70;
- 研究参加前のいずれかの時点でHIV-1感染が記録されている。
- スクリーニング前の少なくとも 48 週間、検出不可能な HIV-1 RNA (つまり < 20 コピー/mL) を含む安定した ART を実施 (25-200 コピー/mL の血漿 HIV-1 RNA ブリップ 2 回は許容される)。
- CD4+ 細胞数 ≥ 450 細胞/μL。
- 適切な臓器機能。
- -白血球除去療法の前に4日間ART療法を中断する意思がある。
- 妊娠中または授乳中ではない。
除外基準:
- 併発疾患または併存疾患。
- 2種類以上の抗レトロウイルス薬に対する耐性の病歴;
- 実験用HIV-1、免疫療法剤、または遺伝子治療製品の以前の受領歴。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：線量レベル-1
EGFR+ T 細胞の投与量 (0 日目) 5 x 10^6 細胞
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適格な参加者は、CAR T細胞の製造中にT細胞へのレンチウイルス形質導入を阻害する可能性のある残留細胞薬剤レベルを防ぐために、白血球除去療法の4日前にARTレジメンを一時的に中断します。
参加者は、白血球除去療法の直後に ART レジメンを再開します。
最終的な細胞産物が放出されると、参加者は自家 CMV/HIV-CAT T 細胞の 1 回の静脈内 (IV) 注入を受けます (0 日目と定義)。
最大 3 回の CMV/HIV-CAR T 細胞の投与を調査できます。
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実験的：線量レベル+1
EGFR+ T 細胞の投与量 (0 日目) 25 x 10^6 細胞
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適格な参加者は、CAR T細胞の製造中にT細胞へのレンチウイルス形質導入を阻害する可能性のある残留細胞薬剤レベルを防ぐために、白血球除去療法の4日前にARTレジメンを一時的に中断します。
参加者は、白血球除去療法の直後に ART レジメンを再開します。
最終的な細胞産物が放出されると、参加者は自家 CMV/HIV-CAT T 細胞の 1 回の静脈内 (IV) 注入を受けます (0 日目と定義)。
最大 3 回の CMV/HIV-CAR T 細胞の投与を調査できます。
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実験的：線量レベル+2
EGFR+ T 細胞の投与量 (0 日目) 50 x 10^6 細胞
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適格な参加者は、CAR T細胞の製造中にT細胞へのレンチウイルス形質導入を阻害する可能性のある残留細胞薬剤レベルを防ぐために、白血球除去療法の4日前にARTレジメンを一時的に中断します。
参加者は、白血球除去療法の直後に ART レジメンを再開します。
最終的な細胞産物が放出されると、参加者は自家 CMV/HIV-CAT T 細胞の 1 回の静脈内 (IV) 注入を受けます (0 日目と定義)。
最大 3 回の CMV/HIV-CAR T 細胞の投与を調査できます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性 (DLT)
時間枠：注入後28日まで
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毒性は、CTCAE v5.0 および米国移植細胞療法協会 (ASTCT) の CRS/神経毒性に関するコンセンサス基準: DLT に従って等級付けされます。
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注入後28日まで
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毒性プロファイル
時間枠：注入後28日まで
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毒性は、CTCAE v5.0 および CRS/神経毒性に関する米国移植細胞療法協会 (ASTCT) のコンセンサス基準に従って等級付けされます。毒性プロファイルを定義するための他のすべての毒性。
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注入後28日まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CD4+ T 細胞数と HIV RNA レベル
時間枠：注入後28日まで
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末梢血中の CD4+ T 細胞数と HIV RNA レベル。
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注入後28日まで
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EGFR+ CD3+ T細胞
時間枠：注入後28日まで
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末梢血中の EGFR+ CD3+ T 細胞および末梢血中の EGFR- CD3+ T 細胞の数、パーセンテージ、および持続性
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注入後28日まで
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サイトカインレベル
時間枠：注入後28日まで
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CAR T 細胞注入後の末梢血中のサイトカイン レベル。
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注入後28日まで
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CMV/HIV-CAR T細胞の数
時間枠：注入後28日まで
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CMV/HIV-CAR T細胞の数：末梢血中のqPCRによって測定）。 2 つの詳細なインタビュー (1) スクリーニング直後 (2 週間以内)、および 2) ステップ 4 の開始から 1 か月以内に、CMV/HIV-CAR T 細胞介入に対する参加者の認識と全体的な試験経験を評価します。
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注入後28日まで
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：John H. Baird, MD、City of Hope Medical Center
- 主任研究者：David (Davey) Smith, MD、UCSD, San Diego Center for AIDS Research
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- 22508
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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