Komórki T HIV-CAR specyficzne dla CMV jako immunoterapia HIV/AIDS

Ludzki wirus niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) powoduje uporczywą infekcję, która ostatecznie prowadzi do zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Leczenie zakażenia wirusem HIV-1 skojarzoną terapią przeciwretrowirusową (ART) hamuje replikację wirusa HIV-1 do niewykrywalnego poziomu wirusa i ratuje życie. Niemniej jednak ART nie jest w stanie wyeliminować ukrytych komórkowych rezerwuarów wirusa, a zakażenie wirusem HIV-1 pozostaje walką trwającą całe życie. Adopcyjna immunoterapia komórkowa z wykorzystaniem chimerycznych receptorów antygenu (CAR) zmodyfikowanych limfocytów T skierowanych przeciwko podjednostce białka gp120 otoczki HIV-1 (komórki T HIV-CAR) może zapewnić bezpieczny i skuteczny sposób eliminacji komórek zakażonych wirusem HIV. Jednakże komórki zakażone wirusem HIV u uczestników ART i komórki T CAR znikają, jeśli nie są stymulowane przez docelowe antygeny. Co ciekawe, około 95% osób zakażonych wirusem HIV-1 jest seropozytywnych pod względem CMV i wykazano, że limfocyty T specyficzne dla CMV utrzymują się z dużą częstotliwością z powodu stymulacji antygenem CMV. Aby przezwyciężyć problem niskiej trwałości komórek T CAR, proponujemy wytworzenie komórek T HIV-CAR przy użyciu autologicznych komórek T specyficznych dla wirusa cytomegalii (CMV), które mogą być stymulowane przez endogenną CMV in vivo. Ogólna hipoteza tego pierwszego na ludziach, otwartego, jednoramiennego badania pilotażowego jest taka, że ​​endogenne sygnały immunologiczne skierowane do limfocytów T specyficznych dla CMV mogą utrzymać obecność autologicznych dwuswoistych limfocytów T CMV/HIV-CAR u zdrowych ludzi żyjących z HIV-1 (PLWH). Na podstawie wyników tego badania bezpieczeństwa, w kolejnym protokole zostanie ocenione przerwanie leczenia szczepionką CMV i leczenia analitycznego z użyciem badanego produktu zawierającego komórki T CMV/HIV-CAR.

To badanie jest pierwszym pilotażowym badaniem na ludziach, mającym na celu ocenę wykonalności i bezpieczeństwa oraz określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD)/zalecanej dawki fazy II (RP2D) limfocytów T CMV/HIV-CAR u PLWH. Kwalifikujący się uczestnicy tymczasowo przerwają schemat ART na 4 dni przed leukaferezą, aby zapobiec poziomowi leku w komórkach, który mógłby hamować transdukcję lentiwirusową komórek T podczas wytwarzania komórek T CAR. Uczestnicy powrócą do schematu ART natychmiast po leukaferezie. Jeżeli produkcja nie powiedzie się, można zaplanować drugą aferezę nie wcześniej niż 3 tygodnie później, z czasową przerwą w stosowaniu ART na 4 dni przed leukaferezą. Uczestnicy powrócą do schematu ART natychmiast po leukaferezie. Po uwolnieniu końcowego produktu komórkowego uczestnicy otrzymają pojedynczy wlew dożylny (IV) autologicznych komórek T CMV/HIV-CAR (określany jako dzień 0). Można zbadać maksymalnie trzy dawki komórek T CMV/HIV-CAR.