Células T HIV-CAR específicas para CMV como imunoterapia para HIV/AIDS

O vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) causa uma infecção persistente que acaba levando à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). O tratamento da infecção pelo VIH-1 com terapêutica anti-retroviral combinada (TARV) suprime a replicação do VIH-1 para níveis virais indetectáveis ​​e salva vidas. No entanto, a TARV não consegue erradicar os reservatórios celulares latentes do vírus e a infecção pelo VIH-1 continua a ser uma batalha para toda a vida. A imunoterapia celular adotiva usando células T projetadas com receptor de antígeno quimérico (CAR) direcionadas contra a proteína gp120 da subunidade do envelope do HIV-1 (células T HIV-CAR) pode fornecer uma maneira segura e eficaz de eliminar células infectadas pelo HIV. No entanto, as células infectadas pelo VIH nos participantes sob TARV e as células T CAR desaparecem se não forem estimuladas pelos seus antigénios alvo. Curiosamente, cerca de 95% dos indivíduos com HIV-1 são soropositivos para CMV e foi demonstrado que células T específicas para CMV persistem em alta frequência devido à estimulação do antígeno CMV. Para superar o problema de baixa persistência das células T CAR, propomos produzir células T HIV-CAR usando células T específicas do citomegalovírus autólogo (CMV), que podem ser estimuladas pelo CMV endógeno in vivo. A hipótese geral deste primeiro estudo piloto em humanos, aberto e de braço único, é que os sinais imunológicos endógenos para células T específicas para CMV podem manter a presença de células T CMV/HIV-CAR biespecíficas autólogas em pessoas saudáveis ​​que vivem com VIH-1 (PVHS). Com base nos resultados deste estudo de segurança, a vacina contra CMV e a interrupção do tratamento analítico serão avaliadas com o produto experimental de células T CMV/HIV-CAR em um protocolo subsequente.

O ensaio é o primeiro estudo piloto em humanos para avaliar a viabilidade e segurança e determinar a dose máxima tolerada (MTD)/dose recomendada de Fase II (RP2D) de células T CMV/HIV-CAR em PVHS. Os participantes elegíveis interromperão temporariamente seu regime de TARV por 4 dias antes da leucaferese para evitar níveis residuais de drogas nas células que poderiam inibir a transdução lentiviral das células T durante a fabricação de células T CAR. Os participantes retomarão seu regime de TARV imediatamente após a leucaferese. Se a produção não for bem sucedida, uma segunda aférese pode ser agendada não antes de 3 semanas depois, com interrupção temporária do regime de TARV durante 4 dias antes da leucaferese. Os participantes retomarão seu regime de TARV imediatamente após a leucaferese. Assim que o produto celular final for liberado, os participantes receberão uma única infusão intravenosa (IV) de células T CMV/HIV-CAR autólogas (definidas como Dia 0). Até três doses de células T CMV/HIV-CAR podem ser exploradas.