CMV-spesifikke HIV-CAR T-celler som immunterapi for HIV/AIDS
En pilotstudie for å evaluere gjennomførbarheten og sikkerheten til Cytomegalovirus-spesifikke, anti-HIV kimære antigenreseptorer (CMV-HIV CAR) T-celler hos mennesker som lever med HIV
Humant immunsviktvirus type 1 (HIV-1) forårsaker en vedvarende infeksjon som til slutt fører til ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). Behandling av HIV-1-infeksjon med antiretroviral kombinasjonsterapi (ART) undertrykker HIV-1-replikasjon til uoppdagelige virale nivåer og redder liv. Likevel kan ART ikke utrydde latente cellulære reservoarer av viruset, og HIV-1-infeksjon er fortsatt en livslang kamp. Adoptiv cellulær immunterapi ved bruk av kimæriske antigenreseptorer (CAR) konstruerte T-celler rettet mot HIV-1-konvoluttunderenhetsprotein gp120 (HIVCAR T-celler) kan gi en sikker og effektiv måte å eliminere HIV-infiserte celler.
Imidlertid er antallet HIV-infiserte celler lavt hos deltakere under ART, og CAR T-celler forsvinner hvis de ikke stimuleres av målantigener. Interessant nok er omtrent 95 % av HIV-1-infiserte individer CMV-seropositive og CMV-spesifikke T-celler har vist seg å vedvare. For å overvinne problemet med CAR T-celler med lav persistens, foreslår vi å lage HIV-CAR T-celler ved å bruke autologe cytomegalovirus (CMV)-spesifikke T-celler, som kan stimuleres av endogen CMV in vivo. Den overordnede hypotesen for denne første-i-menneskelige fase 1, åpne, enkeltarmsstudien er at endogene immunsignaler til CMV-spesifikke T-celler kan opprettholde tilstedeværelsen av autologe bispesifikke CMV/HIV-CAR T-celler hos friske mennesker som lever. med HIV-1 (PLWH), og oppnå langsiktig remisjon i nærvær av ART.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Humant immunsviktvirus type 1 (HIV-1) forårsaker en vedvarende infeksjon som til slutt fører til ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). Behandling av HIV-1-infeksjon med antiretroviral kombinasjonsterapi (ART) undertrykker HIV-1-replikasjon til uoppdagelige virale nivåer og redder liv. Likevel kan ART ikke utrydde latente cellulære reservoarer av viruset, og HIV-1-infeksjon er fortsatt en livslang kamp. Adoptiv cellulær immunterapi ved bruk av kimæriske antigenreseptorer (CAR) konstruerte T-celler rettet mot HIV-1 konvoluttsubenhetsprotein gp120 (HIV-CAR T-celler) kan gi en sikker og effektiv måte å eliminere HIV-infiserte celler. Imidlertid forsvinner HIV-infiserte celler hos deltakere under ART, og CAR T-celler hvis de ikke blir stimulert av målantigener. Interessant nok er omtrent 95 % av individer med HIV-1 CMV-seropositive og CMV-spesifikke T-celler har vist seg å vedvare ved høy frekvens på grunn av CMV-antigenstimulering. For å overvinne problemet med CAR T-celler med lav persistens, foreslår vi å lage HIV-CAR T-celler ved å bruke autologe cytomegalovirus (CMV)-spesifikke T-celler, som kan stimuleres av endogen CMV in vivo. Den overordnede hypotesen for denne første-i-menneskelige, åpne, enarmede pilotstudien er at endogene immunsignaler til CMV-spesifikke T-celler kan opprettholde tilstedeværelsen av autologe bispesifikke CMV/HIV-CAR T-celler hos friske mennesker som lever. med HIV-1 (PLWH). Basert på resultatene fra denne sikkerhetsstudien, vil CMV-vaksine og analytisk behandlingsavbrudd bli evaluert med CMV/HIV-CAR T-celleundersøkelsesproduktet i en påfølgende protokoll.
Studien er en første-i-menneske, pilotstudie for å evaluere gjennomførbarhet og sikkerhet og bestemme maksimal tolerert dose (MTD)/anbefalt fase II-dose (RP2D) av CMV/HIV-CAR T-celler i PLWH. Kvalifiserte deltakere vil midlertidig avbryte ART-kuren i 4 dager før leukaferese for å forhindre gjenværende cellemedikamentnivåer som kan hemme lentiviral transduksjon av T-cellene under produksjon av CAR T-celler. Deltakerne vil gjenoppta ART-kuren umiddelbart etter leukaferese. Hvis produksjonen ikke lykkes, kan en ny aferese planlegges ikke tidligere enn 3 uker senere med midlertidig avbrudd av ART-kuren i 4 dager før leukaferese. Deltakerne vil gjenoppta ART-kuren umiddelbart etter leukaferese. Når det endelige celleproduktet er frigitt, vil deltakerne motta en enkelt intravenøs (IV) infusjon av autologe CMV/HIV-CAR T-celler (definert som dag 0). Opptil tre doser CMV/HIV-CAR T-celler kan utforskes.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Tidlig fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Marvin Hanashiro
- Telefonnummer: (619) 543-3740
- E-post: mhanashiro@health.ucsd.edu
Studer Kontakt Backup
- Navn: Steven Hendrickx
- Telefonnummer: (619) 543-6968
- E-post: smhendrickx@health.ucsd.edu
Studiesteder
-
-
California
-
Duarte, California, Forente stater, 91010
- Rekruttering
- City of Hope Medical Center
-
Hovedetterforsker:
- John H. Baird, MD
-
San Diego, California, Forente stater, 92093
- Rekruttering
- UCSD, Division of Infectious Diseases and Global Public Health
-
Hovedetterforsker:
- David Smith, MD
-
Ta kontakt med:
- David Smith, MD
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Deltakeren må være ≥ 18 år gammel på tidspunktet for screening;
- Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 70;
- Dokumentert HIV-1-infeksjon når som helst før studiestart.;
- På stabil ART med ikke-detekterbart HIV-1 RNA (dvs. < 20 kopier/ml) i minst 48 uker før screening (2 plasma HIV-1 RNA blipper 25-200 kopier/ml er tillatt);
- CD4+ celletall ≥ 450 celler/μL;
- Tilstrekkelig organfunksjon;
- Vilje til å avbryte ART-kur i 4 dager før leukaferese;
- Ikke gravid eller ammer.
Ekskluderingskriterier:
- Samtidig sykdom eller komorbid tilstand;
- Anamnese med resistens mot to eller flere klasser av antiretrovirale legemidler;
- Historie om tidligere mottak av et eksperimentelt HIV-1, immunterapeutisk middel eller genterapiprodukt.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Dosenivå -1
EGFR+ T-celledose (dag 0) 5 x 10^6 celler
|
Kvalifiserte deltakere vil midlertidig avbryte ART-kuren i 4 dager før leukaferese for å forhindre gjenværende cellemedikamentnivåer som kan hemme lentiviral transduksjon av T-cellene under CAR T-cewll-produksjon.
Deltakerne vil gjenoppta ART-kuren umiddelbart etter leukaferese.
Når det endelige celleproduktet er frigitt, vil deltakerne motta en enkelt intravenøs (IV)infusjon av autologe CMV/HIV-CAT T-celler (definert som dag 0).
Opptil tre doser CMV/HIV-CAR T-celler kan utforskes.
|
|
Eksperimentell: Dosenivå +1
EGFR+ T-celledose (dag 0) 25 x 10^6 celler
|
Kvalifiserte deltakere vil midlertidig avbryte ART-kuren i 4 dager før leukaferese for å forhindre gjenværende cellemedikamentnivåer som kan hemme lentiviral transduksjon av T-cellene under CAR T-cewll-produksjon.
Deltakerne vil gjenoppta ART-kuren umiddelbart etter leukaferese.
Når det endelige celleproduktet er frigitt, vil deltakerne motta en enkelt intravenøs (IV)infusjon av autologe CMV/HIV-CAT T-celler (definert som dag 0).
Opptil tre doser CMV/HIV-CAR T-celler kan utforskes.
|
|
Eksperimentell: Dosenivå +2
EGFR+ T-celledose (dag 0) 50 x 10^6 celler
|
Kvalifiserte deltakere vil midlertidig avbryte ART-kuren i 4 dager før leukaferese for å forhindre gjenværende cellemedikamentnivåer som kan hemme lentiviral transduksjon av T-cellene under CAR T-cewll-produksjon.
Deltakerne vil gjenoppta ART-kuren umiddelbart etter leukaferese.
Når det endelige celleproduktet er frigitt, vil deltakerne motta en enkelt intravenøs (IV)infusjon av autologe CMV/HIV-CAT T-celler (definert som dag 0).
Opptil tre doser CMV/HIV-CAR T-celler kan utforskes.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dosebegrensende toksisitet (DLT)
Tidsramme: Inntil 28 dager etter infusjonen
|
Toksisitet vil bli gradert i henhold til CTCAE v5.0 og American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) konsensuskriterier for CRS/nevrotoksisitet: DLT.
|
Inntil 28 dager etter infusjonen
|
|
Giftighetsprofil
Tidsramme: Inntil 28 dager etter infusjonen
|
Toksisitet vil bli gradert i henhold til CTCAE v5.0 og American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) konsensuskriterier om CRS/nevrotoksisitet: alle andre toksisiteter for å definere toksisitetsprofilen.
|
Inntil 28 dager etter infusjonen
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
CD4+ T-celletall og HIV RNA nivåer
Tidsramme: Inntil 28 dager etter infusjonen
|
CD4+ T-celletall og HIV RNA-nivåer i det perifere blodet;
|
Inntil 28 dager etter infusjonen
|
|
EGFR+ CD3+ T-celler
Tidsramme: Inntil 28 dager etter infusjonen
|
Antall, prosentandel og persistens av EGFR+ CD3+ T-celler i perifert blod og EGFR-CD3+ T-celler i perifert blod
|
Inntil 28 dager etter infusjonen
|
|
Cytokinnivåer
Tidsramme: Inntil 28 dager etter infusjonen
|
Cytokinnivåer i det perifere blodet etter CAR T-celleinfusjon.
|
Inntil 28 dager etter infusjonen
|
|
Antall CMV/HIV-CAR T-celler
Tidsramme: Inntil 28 dager etter infusjonen
|
Antall CMV/HIV-CAR T-celler: målt med qPCR i perifert blod); og ved å bruke to dybdeintervjuer (1) kort tid etter screening (innen 2 uker), og 2) innen 1 måned etter oppstart av trinn 4, vil vi vurdere oppfatningen av CMV/HIV-CAR T-celleintervensjonen og de generelle prøveopplevelsene hos deltakerne
|
Inntil 28 dager etter infusjonen
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: John H. Baird, MD, City of Hope Medical Center
- Hovedetterforsker: David (Davey) Smith, MD, UCSD, San Diego Center for AIDS Research
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Andre studie-ID-numre
- 22508
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .