CMV-specifieke HIV-CAR T-cellen als immunotherapie voor HIV/AIDS

Humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) veroorzaakt een aanhoudende infectie die uiteindelijk leidt tot het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). Behandeling van HIV-1-infectie met antiretrovirale combinatietherapie (ART) onderdrukt de replicatie van HIV-1 tot niet-detecteerbare virale niveaus en redt levens. Niettemin kan ART de latente cellulaire reservoirs van het virus niet uitroeien, en HIV-1-infectie blijft een levenslange strijd. Adoptieve cellulaire immunotherapie met behulp van chimere antigeenreceptor (CAR)-gemanipuleerde T-cellen gericht tegen HIV-1 envelop-subeenheideiwit gp120 (HIV-CAR T-cellen) kan een veilige en effectieve manier bieden om met HIV geïnfecteerde cellen te elimineren. Met HIV geïnfecteerde cellen bij deelnemers aan ART- en CAR-T-cellen verdwijnen echter als ze niet worden gestimuleerd door hun doelantigenen. Interessant genoeg is ongeveer 95% van de individuen met HIV-1 CMV-seropositief en is aangetoond dat CMV-specifieke T-cellen met hoge frequentie blijven bestaan ​​als gevolg van CMV-antigeenstimulatie. Om het probleem van de lage persistentie van CAR T-cellen te overwinnen, stellen we voor om HIV-CAR T-cellen te maken met behulp van autologe cytomegalovirus (CMV)-specifieke T-cellen, die in vivo kunnen worden gestimuleerd door endogeen CMV. De algemene hypothese van dit eerste, open-label, eenarmige pilotonderzoek bij mensen is dat endogene immuunsignalen tegen CMV-specifieke T-cellen de aanwezigheid van autologe bispecifieke CMV/HIV-CAR T-cellen in gezonde mensen kunnen handhaven. met HIV-1 (PLWH). Op basis van de resultaten van dit veiligheidsonderzoek zullen de onderbreking van het CMV-vaccin en de analytische behandeling worden geëvalueerd met het onderzoeksproduct CMV/HIV-CAR T-cel in een volgend protocol.

De proef is een pilotstudie bij mensen om de haalbaarheid en veiligheid te evalueren en de maximaal getolereerde dosis (MTD)/aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van CMV/HIV-CAR T-cellen in PLWH te bepalen. In aanmerking komende deelnemers onderbreken tijdelijk hun ART-regime gedurende 4 dagen voorafgaand aan de leukaferese om resterende medicijnniveaus in de cellen te voorkomen die de lentivirale transductie van de T-cellen tijdens de productie van CAR T-cellen zouden kunnen remmen. Deelnemers hervatten hun ART-regime onmiddellijk na leukaferese. Als de productie niet succesvol is, kan een tweede aferese niet eerder dan 3 weken later worden gepland, met een tijdelijke onderbreking van het ART-regime gedurende 4 dagen voorafgaand aan de leukaferese. Deelnemers hervatten hun ART-regime onmiddellijk na leukaferese. Zodra het uiteindelijke celproduct is vrijgegeven, ontvangen de deelnemers een enkele intraveneuze (IV) infusie van autologe CMV/HIV-CAR T-cellen (gedefinieerd als dag 0). Er kunnen maximaal drie doses CMV/HIV-CAR T-cellen worden onderzocht.