CMV-specifika HIV-CAR T-celler som immunterapi för HIV/AIDS

Humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1) orsakar en ihållande infektion som i slutändan leder till förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). Behandling av HIV-1-infektion med antiretroviral kombinationsterapi (ART) undertrycker HIV-1-replikation till oupptäckbara virala nivåer och räddar liv. Ändå kan ART inte utrota latenta cellulära reservoarer av viruset, och HIV-1-infektion förblir en livslång kamp. Adoptiv cellulär immunterapi med användning av chimära antigenreceptorer (CAR) konstruerade T-celler riktade mot HIV-1-höljessubenhetsprotein gp120 (HIV-CAR T-celler) kan ge ett säkert och effektivt sätt att eliminera HIV-infekterade celler. Däremot försvinner HIV-infekterade celler hos deltagare under ART och CAR T-celler om de inte stimuleras av sina målantigener. Intressant nog är cirka 95 % av individer med HIV-1 CMV-seropositiva och CMV-specifika T-celler har visats kvarstå vid hög frekvens på grund av CMV-antigenstimulering. För att övervinna problemet med CAR T-celler med låg persistens, föreslår vi att man gör HIV-CAR T-celler med hjälp av autologa cytomegalovirus (CMV)-specifika T-celler, som kan stimuleras av endogen CMV in vivo. Den övergripande hypotesen för denna första-i-människa, öppna, enarmade pilotstudie är att endogena immunsignaler till CMV-specifika T-celler kan upprätthålla närvaron av autologa bispecifika CMV/HIV-CAR T-celler hos friska människor som lever. med HIV-1 (PLWH). Baserat på resultaten av denna säkerhetsstudie kommer CMV-vaccin och avbrott i analysbehandlingen att utvärderas med CMV/HIV-CAR T-cellsundersökningsprodukten i ett efterföljande protokoll.

Studien är en första-i-människa, pilotstudie för att utvärdera genomförbarheten och säkerheten och fastställa den maximala tolererade dosen (MTD)/rekommenderad fas II-dos (RP2D) av CMV/HIV-CAR T-celler i PLWH. Kvalificerade deltagare kommer tillfälligt att avbryta sin ART-kur i 4 dagar före leukaferes för att förhindra kvarvarande cellläkemedelsnivåer som skulle kunna hämma lentiviral transduktion av T-cellerna under CAR T-cellstillverkning. Deltagarna kommer att återuppta sin ART-kur omedelbart efter leukaferes. Om tillverkningen inte lyckas kan en andra aferes schemaläggas tidigast 3 veckor senare med tillfälligt avbrott av ART-kuren i 4 dagar före leukaferes. Deltagarna kommer att återuppta sin ART-kur omedelbart efter leukaferes. När den slutliga cellprodukten har släppts kommer deltagarna att få en enda intravenös (IV) infusion av autologa CMV/HIV-CAR T-celler (definierad som dag 0). Upp till tre doser av CMV/HIV-CAR T-celler kan undersökas.