Células T VIH-CAR específicas de CMV como inmunoterapia para el VIH / SIDA

El virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) causa una infección persistente que finalmente conduce al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El tratamiento de la infección por VIH-1 con terapia antirretroviral (TAR) combinada suprime la replicación del VIH-1 a niveles virales indetectables y salva vidas. Sin embargo, el TAR no puede erradicar los reservorios celulares latentes del virus y la infección por VIH-1 sigue siendo una batalla que dura toda la vida. La inmunoterapia celular adoptiva que utiliza células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigidas contra la proteína de la subunidad de la envoltura del VIH-1 gp120 (células T VIH-CAR) puede proporcionar una forma segura y eficaz de eliminar las células infectadas por el VIH. Sin embargo, las células infectadas por el VIH en los participantes que reciben TAR y las células T con CAR desaparecen si no son estimuladas por sus antígenos diana. Curiosamente, alrededor del 95% de las personas con VIH-1 son seropositivos para CMV y se ha demostrado que las células T específicas de CMV persisten con alta frecuencia debido a la estimulación del antígeno CMV. Para superar el problema de la baja persistencia de las células T con CAR, proponemos producir células T VIH-CAR utilizando células T autólogas específicas de citomegalovirus (CMV), que pueden ser estimuladas por CMV endógeno in vivo. La hipótesis general de este primer estudio piloto en humanos, de etiqueta abierta y de un solo brazo es que las señales inmunes endógenas a las células T específicas de CMV pueden mantener la presencia de células T autólogas biespecíficas de CMV/VIH-CAR en personas sanas que viven con VIH-1 (PLWH). Según los resultados de este estudio de seguridad, la vacuna CMV y la interrupción del tratamiento analítico se evaluarán con el producto en investigación de células T CMV/HIV-CAR en un protocolo posterior.

El ensayo es el primer estudio piloto en humanos para evaluar la viabilidad y seguridad y determinar la dosis máxima tolerada (MTD)/dosis recomendada de fase II (RP2D) de células T CMV/HIV-CAR en PLWH. Los participantes elegibles interrumpirán temporalmente su régimen de TAR durante 4 días antes de la leucoféresis para prevenir niveles residuales del fármaco en las células que podrían inhibir la transducción lentiviral de las células T durante la fabricación de células T con CAR. Los participantes reanudarán su régimen de TAR inmediatamente después de la leucoféresis. Si la fabricación no tiene éxito, se puede programar una segunda aféresis no antes de 3 semanas después con una interrupción temporal del régimen de TAR durante 4 días antes de la leucoféresis. Los participantes reanudarán su régimen de TAR inmediatamente después de la leucoféresis. Una vez que se libere el producto celular final, los participantes recibirán una única infusión intravenosa (IV) de células T autólogas CMV/HIV-CAR (definidas como el día 0). Se pueden explorar hasta tres dosis de células T CMV/HIV-CAR.