CMV 特异性 HIV-CAR T 细胞作为 HIV/AIDS 免疫疗法
评估巨细胞病毒特异性抗 HIV 嵌合抗原受体 (CMV-HIV CAR) T 细胞在 HIV 感染者中的可行性和安全性的初步研究
1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 会导致持续感染，最终导致获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。 采用联合抗逆转录病毒疗法 (ART) 治疗 HIV-1 感染可将 HIV-1 复制抑制至不可检测的病毒水平，从而挽救生命。 然而，ART 无法根除病毒的潜在细胞库，HIV-1 感染仍然是一场终生的战斗。 使用针对 HIV-1 包膜亚基蛋白 gp120 的嵌合抗原受体 (CAR) 工程化 T 细胞（HIVCAR T 细胞）的过继细胞免疫疗法可能提供一种安全有效的方法来消除 HIV 感染细胞。
然而，接受 ART 治疗的参与者中感染 HIV 的细胞数量较低，如果不受到目标抗原的刺激，CAR T 细胞就会消失。 有趣的是，大约 95% 的 HIV-1 感染者是 CMV 血清阳性，并且 CMV 特异性 T 细胞已被证明能够持续存在。 为了克服 CAR T 细胞持久性低的问题，我们建议使用自体巨细胞病毒 (CMV) 特异性 T 细胞来制造 HIV-CAR T 细胞，这些 T 细胞可以在体内受到内源性 CMV 的刺激。 这项首次人体 1 期、开放标签、单臂研究的总体假设是，CMV 特异性 T 细胞的内源性免疫信号可以维持健康人体内自体双特异性 CMV/HIV-CAR T 细胞的存在。 HIV-1 (PLWH) 感染，并在 ART 存在下实现长期缓解。
研究概览
详细说明
1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 会导致持续感染，最终导致获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。 采用联合抗逆转录病毒疗法 (ART) 治疗 HIV-1 感染可将 HIV-1 复制抑制至不可检测的病毒水平，从而挽救生命。 然而，ART 无法根除病毒的潜在细胞库，HIV-1 感染仍然是一场终生的战斗。 使用针对 HIV-1 包膜亚基蛋白 gp120 的嵌合抗原受体 (CAR) 工程化 T 细胞（HIV-CAR T 细胞）的过继细胞免疫疗法可能提供一种安全有效的方法来消除 HIV 感染细胞。 然而，接受 ART 治疗的参与者体内的 HIV 感染细胞和 CAR T 细胞如果没有受到目标抗原的刺激，就会消失。 有趣的是，大约 95% 的 HIV-1 感染者是 CMV 血清阳性，并且由于 CMV 抗原刺激，CMV 特异性 T 细胞已显示出高频率持续存在。 为了克服 CAR T 细胞持久性低的问题，我们建议使用自体巨细胞病毒 (CMV) 特异性 T 细胞来制造 HIV-CAR T 细胞，这些 T 细胞可以在体内受到内源性 CMV 的刺激。 这项首次人体、开放标签、单组试点研究的总体假设是，CMV 特异性 T 细胞的内源性免疫信号可以维持健康人体内自体双特异性 CMV/HIV-CAR T 细胞的存在。 HIV-1（艾滋病病毒感染者）。 根据这项安全性研究的结果，CMV 疫苗和分析治疗中断将在后续方案中使用 CMV/HIV-CAR T 细胞研究产品进行评估。
该试验是一项首次人体试点研究，旨在评估 PLWH 中 CMV/HIV-CAR T 细胞的可行性和安全性，并确定最大耐受剂量 (MTD)/推荐 II 期剂量 (RP2D)。 符合条件的参与者将在白细胞分离术前暂时中断 ART 治疗方案 4 天，以防止残留的细胞药物水平在 CAR T 细胞制造过程中抑制 T 细胞的慢病毒转导。 参与者将在白细胞去除术后立即恢复他们的 ART 治疗方案。 如果制造不成功，则可以在不早于 3 周后安排第二次血浆分离术，并在白细胞分离术前暂时中断 ART 治疗方案 4 天。 参与者将在白细胞去除术后立即恢复他们的 ART 治疗方案。 最终细胞产品发布后，参与者将接受单次静脉 (IV) 输注自体 CMV/HIV-CAR T 细胞（定义为第 0 天）。 最多可探索三种剂量的 CMV/HIV-CAR T 细胞。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Marvin Hanashiro
- 电话号码：(619) 543-3740
- 邮箱：mhanashiro@health.ucsd.edu
研究联系人备份
- 姓名：Steven Hendrickx
- 电话号码：(619) 543-6968
- 邮箱：smhendrickx@health.ucsd.edu
学习地点
-
-
California
-
Duarte、California、美国、91010
- 招聘中
- City of Hope Medical Center
-
首席研究员：
- John H. Baird, MD
-
San Diego、California、美国、92093
- 招聘中
- UCSD, Division of Infectious Diseases and Global Public Health
-
首席研究员：
- David Smith, MD
-
接触：
- David Smith, MD
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 筛选时参与者必须年满 18 岁；
- 卡诺夫斯基性能状态（KPS）≥70；
- 在进入研究之前随时记录 HIV-1 感染情况。
- 在筛选前至少 48 周进行稳定 ART，且 HIV-1 RNA 检测不到（即 < 20 拷贝/mL）（允许 2 份血浆 HIV-1 RNA 浓度为 25-200 拷贝/mL）；
- CD4+细胞计数≥450个/μL；
- 器官功能充足；
- 愿意在白细胞去除术前中断 ART 治疗方案 4 天；
- 未怀孕或哺乳。
排除标准：
- 同时患有疾病或合并症；
- 对两类或两类以上抗逆转录病毒药物有耐药史；
- 先前接受实验性 HIV-1、免疫治疗剂或基因治疗产品的历史。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：剂量水平-1
EGFR+ T 细胞剂量（第 0 天）5 x 10^6 细胞
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符合条件的参与者将在白细胞分离术前暂时中断 ART 治疗方案 4 天，以防止残留的细胞药物水平在 CAR T cewll 制造过程中抑制 T 细胞的慢病毒转导。
参与者将在白细胞去除术后立即恢复他们的 ART 治疗方案。
最终细胞产品发布后，参与者将接受单次静脉 (IV) 输注自体 CMV/HIV-CAT T 细胞（定义为第 0 天）。
最多可探索三种剂量的 CMV/HIV-CAR T 细胞。
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实验性的：剂量水平+1
EGFR+ T 细胞剂量（第 0 天）25 x 10^6 细胞
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符合条件的参与者将在白细胞分离术前暂时中断 ART 治疗方案 4 天，以防止残留的细胞药物水平在 CAR T cewll 制造过程中抑制 T 细胞的慢病毒转导。
参与者将在白细胞去除术后立即恢复他们的 ART 治疗方案。
最终细胞产品发布后，参与者将接受单次静脉 (IV) 输注自体 CMV/HIV-CAT T 细胞（定义为第 0 天）。
最多可探索三种剂量的 CMV/HIV-CAR T 细胞。
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实验性的：剂量水平+2
EGFR+ T 细胞剂量（第 0 天）50 x 10^6 细胞
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符合条件的参与者将在白细胞分离术前暂时中断 ART 治疗方案 4 天，以防止残留的细胞药物水平在 CAR T cewll 制造过程中抑制 T 细胞的慢病毒转导。
参与者将在白细胞去除术后立即恢复他们的 ART 治疗方案。
最终细胞产品发布后，参与者将接受单次静脉 (IV) 输注自体 CMV/HIV-CAT T 细胞（定义为第 0 天）。
最多可探索三种剂量的 CMV/HIV-CAR T 细胞。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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剂量限制毒性 (DLT)
大体时间：输注后最多 28 天
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毒性将根据 CTCAE v5.0 和美国移植和细胞治疗协会 (ASTCT) CRS/神经毒性共识标准：DLT 进行分级。
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输注后最多 28 天
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毒性概况
大体时间：输注后最多 28 天
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将根据 CTCAE v5.0 和美国移植与细胞治疗协会 (ASTCT) 关于 CRS/神经毒性的共识标准对毒性进行分级：定义毒性概况的所有其他毒性。
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输注后最多 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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CD4+ T 细胞计数和 HIV RNA 水平
大体时间：输注后最多 28 天
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外周血中 CD4+ T 细胞计数和 HIV RNA 水平；
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输注后最多 28 天
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EGFR+ CD3+ T 细胞
大体时间：输注后最多 28 天
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外周血中 EGFR+ CD3+ T 细胞和外周血中 EGFR- CD3+ T 细胞的数量、百分比和持续性
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输注后最多 28 天
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细胞因子水平
大体时间：输注后最多 28 天
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CAR T 细胞输注后外周血中的细胞因子水平。
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输注后最多 28 天
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CMV/HIV-CAR T 细胞数量
大体时间：输注后最多 28 天
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CMV/HIV-CAR T细胞数量：通过外周血中的qPCR测量）；通过两次深入访谈 (1) 筛选后不久（2 周内），以及 2) 在开始第 4 步后 1 个月内，我们将评估参与者对 CMV/HIV-CAR T 细胞干预的看法以及总体试验经历
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输注后最多 28 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：John H. Baird, MD、City of Hope Medical Center
- 首席研究员：David (Davey) Smith, MD、UCSD, San Diego Center for AIDS Research
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 22508
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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