CMV-specifikke HIV-CAR T-celler som immunterapi mod HIV/AIDS

Human immundefektvirus type 1 (HIV-1) forårsager en vedvarende infektion, der i sidste ende fører til erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). Behandling af HIV-1-infektion med antiretroviral kombinationsterapi (ART) undertrykker HIV-1-replikation til uopdagelige virale niveauer og redder liv. Ikke desto mindre kan ART ikke udrydde latente cellulære reservoirer af virussen, og HIV-1-infektion forbliver en livslang kamp. Adoptiv cellulær immunterapi under anvendelse af kimæriske antigenreceptorer (CAR) konstruerede T-celler rettet mod HIV-1-kappeunderenhedsprotein gp120 (HIV-CAR T-celler) kan give en sikker og effektiv måde at eliminere HIV-inficerede celler på. Imidlertid forsvinder HIV-inficerede celler hos deltagere under ART og CAR T-celler, hvis de ikke stimuleres af deres målantigener. Interessant nok er omkring 95% af individer med HIV-1 CMV-seropositive, og CMV-specifikke T-celler har vist sig at vare ved høj frekvens på grund af CMV-antigenstimulering. For at overvinde problemet med CAR T-cellers lav persistens, foreslår vi at lave HIV-CAR T-celler ved hjælp af autologe cytomegalovirus (CMV)-specifikke T-celler, som kan stimuleres af endogen CMV in vivo. Den overordnede hypotese for dette første-i-menneskelige, åbne, enkeltarmede pilotstudie er, at endogene immunsignaler til CMV-specifikke T-celler kan opretholde tilstedeværelsen af ​​autologe bispecifikke CMV/HIV-CAR T-celler hos raske mennesker, der lever. med HIV-1 (PLWH). Baseret på resultaterne af denne sikkerhedsundersøgelse vil CMV-vaccine og analytisk behandlingsafbrydelse blive evalueret med CMV/HIV-CAR T-celleundersøgelsesproduktet i en efterfølgende protokol.

Forsøget er et første-i-menneske, pilotstudie til at evaluere gennemførligheden og sikkerheden og bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD)/anbefalet fase II-dosis (RP2D) af CMV/HIV-CAR T-celler i PLWH. Kvalificerede deltagere vil midlertidigt afbryde deres ART-kur i 4 dage før leukaferese for at forhindre resterende cellelægemiddelniveauer, der kunne hæmme lentiviral transduktion af T-cellerne under CAR T-cellefremstilling. Deltagerne vil genoptage deres ART-kur umiddelbart efter leukaferese. Hvis fremstillingen ikke lykkes, kan en anden aferese planlægges tidligst 3 uger senere med midlertidig afbrydelse af ART-kuren i 4 dage før leukaferesen. Deltagerne vil genoptage deres ART-kur umiddelbart efter leukaferese. Når det endelige celleprodukt er frigivet, vil deltagerne modtage en enkelt intravenøs (IV) infusion af autologe CMV/HIV-CAR T-celler (defineret som dag 0). Op til tre doser af CMV/HIV-CAR T-celler kan undersøges.