CMV-spesifiset HIV-CAR T-solut immunoterapiana HIV:n/aidsin hoitoon
Pilottitutkimus sytomegalovirusspesifisten, kimeeristen HIV-antigeenireseptoreiden (CMV-HIV CAR) T-solujen toteutettavuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi HIV-tartunnan saaneilla ihmisillä
Ihmisen immuunikatovirus tyyppi 1 (HIV-1) aiheuttaa jatkuvan infektion, joka lopulta johtaa hankinnaiseen immuunikato-oireyhtymään (AIDS). HIV-1-infektion hoito antiretroviraalisella yhdistelmähoidolla (ART) estää HIV-1:n replikaation niin, että virustaso ei ole havaittavissa ja pelastaa ihmishenkiä. Siitä huolimatta ART ei voi hävittää viruksen piileviä soluvarastoja, ja HIV-1-infektio on edelleen elinikäinen taistelu. Adoptiivinen soluimmunoterapia, jossa käytetään kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) muokattuja T-soluja, jotka on suunnattu HIV-1-vaippa-alayksikköproteiinia gp120 (HIVCAR T-solut) vastaan, voi tarjota turvallisen ja tehokkaan tavan poistaa HIV-infektoituneita soluja.
HIV-infektoituneiden solujen määrä on kuitenkin alhainen ART-potilailla, ja CAR T-solut katoavat, jos kohdeantigeenit eivät stimuloi niitä. Mielenkiintoista on, että noin 95 % HIV-1-infektoituneista yksilöistä on CMV-seropositiivisia ja CMV-spesifisten T-solujen on osoitettu säilyvän. CAR T-solujen alhaisen pysyvyyden ongelman ratkaisemiseksi ehdotamme HIV-CAR T-solujen valmistamista käyttämällä autologisia sytomegalovirukselle (CMV) spesifisiä T-soluja, joita endogeeninen CMV voi stimuloida in vivo. Tämän ensimmäisen ihmisen vaiheen 1 avoimen, yksihaaraisen tutkimuksen yleinen hypoteesi on, että endogeeniset immuunisignaalit CMV-spesifisille T-soluille voivat ylläpitää autologisten bispesifisten CMV/HIV-CAR T-solujen läsnäoloa terveillä ihmisillä. HIV-1:n (PLWH) kanssa ja saavuttaa pitkäaikainen remissio ART:n läsnä ollessa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Ihmisen immuunikatovirus tyyppi 1 (HIV-1) aiheuttaa jatkuvan infektion, joka lopulta johtaa hankinnaiseen immuunikato-oireyhtymään (AIDS). HIV-1-infektion hoito antiretroviraalisella yhdistelmähoidolla (ART) estää HIV-1:n replikaation niin, että virustaso ei ole havaittavissa ja pelastaa ihmishenkiä. Siitä huolimatta ART ei voi hävittää viruksen piileviä soluvarastoja, ja HIV-1-infektio on edelleen elinikäinen taistelu. Adoptiivinen soluimmunoterapia, jossa käytetään kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) muokattuja T-soluja, jotka on suunnattu HIV-1-vaippaalayksikköproteiinia gp120 (HIV-CAR T-solut) vastaan, voi tarjota turvallisen ja tehokkaan tavan poistaa HIV-infektoituneita soluja. Kuitenkin HIV-tartunnan saaneet solut ART-potilailla ja CAR T-solut katoavat, jos kohdeantigeenit eivät stimuloi niitä. Mielenkiintoista on, että noin 95 % HIV-1-potilaista on CMV-seropositiivisia, ja CMV-spesifisten T-solujen on osoitettu säilyvän korkealla frekvenssillä CMV-antigeenistimulaation vuoksi. CAR T-solujen alhaisen pysyvyyden ongelman ratkaisemiseksi ehdotamme HIV-CAR T-solujen valmistamista käyttämällä autologisia sytomegalovirukselle (CMV) spesifisiä T-soluja, joita endogeeninen CMV voi stimuloida in vivo. Tämän ensimmäisen ihmisessä avoimen, yksihaaraisen pilottitutkimuksen yleinen hypoteesi on, että endogeeniset immuunisignaalit CMV-spesifisille T-soluille voivat ylläpitää autologisten bispesifisten CMV/HIV-CAR T-solujen läsnäoloa terveillä ihmisillä. HIV-1:n (PLWH) kanssa. Tämän turvallisuustutkimuksen tulosten perusteella CMV-rokote ja analyyttisen hoidon keskeytys arvioidaan CMV/HIV-CAR T-solututkimustuotteella seuraavassa protokollassa.
Kokeilu on ensimmäinen ihmisille suunnattu pilottitutkimus, jossa arvioidaan CMV/HIV-CAR T-solujen toteutettavuutta ja turvallisuutta ja määritetään suurin siedettävä annos (MTD)/suositeltu vaiheen II annos (RP2D) PLWH:n CMV/HIV-CAR T-soluista. Kelpoiset osallistujat keskeyttävät väliaikaisesti ART-ohjelmansa 4 päiväksi ennen leukafereesia estääkseen jäännössolujen lääkepitoisuuksia, jotka voivat estää T-solujen lentivirustransduktion CAR T-solujen valmistuksen aikana. Osallistujat jatkavat ART-hoitoaan välittömästi leukafereesin jälkeen. Jos valmistus ei onnistu, toinen afereesi voidaan määrätä aikaisintaan 3 viikon kuluttua, jolloin ART-hoito keskeytetään tilapäisesti neljäksi päiväksi ennen leukafereesia. Osallistujat jatkavat ART-hoitoaan välittömästi leukafereesin jälkeen. Kun lopullinen solutuote on vapautettu, osallistujat saavat yhden suonensisäisen (IV) infuusion autologisia CMV/HIV-CAR T-soluja (määritelty päiväksi 0). Jopa kolme annosta CMV/HIV-CAR T-soluja voidaan tutkia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Marvin Hanashiro
- Puhelinnumero: (619) 543-3740
- Sähköposti: mhanashiro@health.ucsd.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Steven Hendrickx
- Puhelinnumero: (619) 543-6968
- Sähköposti: smhendrickx@health.ucsd.edu
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Duarte, California, Yhdysvallat, 91010
- Rekrytointi
- City of Hope Medical Center
-
Päätutkija:
- John H. Baird, MD
-
San Diego, California, Yhdysvallat, 92093
- Rekrytointi
- UCSD, Division of Infectious Diseases and Global Public Health
-
Päätutkija:
- David Smith, MD
-
Ottaa yhteyttä:
- David Smith, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Osallistujan tulee olla ≥ 18-vuotias seulontahetkellä;
- Karnofskyn suorituskykytila (KPS) ≥ 70;
- Dokumentoitu HIV-1-infektio milloin tahansa ennen tutkimukseen tuloa.;
- Stabiilissa ART:ssa, jossa HIV-1 RNA:ta ei voida havaita (eli < 20 kopiota/ml) vähintään 48 viikkoa ennen seulontaa (2 plasman HIV-1 RNA:ta 25-200 kopiota/ml ovat sallittuja);
- CD4+ -solumäärä ≥ 450 solua/μl;
- Riittävä elinten toiminta;
- halukkuus keskeyttää ART-hoito 4 päiväksi ennen leukafereesia;
- Ei raskaana tai imetä.
Poissulkemiskriteerit:
- Samanaikainen sairaus tai samanaikainen sairaus;
- Aiempi resistenssi kahdelle tai useammalle antiretroviraaliselle lääkkeelle;
- Kokeellisen HIV-1-, immunoterapeuttisen aineen tai geeniterapiatuotteen aiempi vastaanottaminen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Annostaso -1
EGFR+ T-soluannos (päivä 0) 5 x 10^6 solua
|
Kelpoiset osallistujat keskeyttävät väliaikaisesti ART-hoitonsa 4 päiväksi ennen leukafereesia estääkseen jäännössolujen lääkepitoisuuksia, jotka voisivat estää T-solujen lentiviruksen transduktion CAR T-kewll:n valmistuksen aikana.
Osallistujat jatkavat ART-hoitoaan välittömästi leukafereesin jälkeen.
Kun lopullinen solutuote on vapautettu, osallistujat saavat yhden suonensisäisen (IV) infuusion autologisia CMV/HIV-CAT T-soluja (määritelty päiväksi 0).
Jopa kolme annosta CMV/HIV-CAR T -soluja voidaan tutkia.
|
|
Kokeellinen: Annostaso +1
EGFR+ T-soluannos (päivä 0) 25 x 10^6 solua
|
Kelpoiset osallistujat keskeyttävät väliaikaisesti ART-hoitonsa 4 päiväksi ennen leukafereesia estääkseen jäännössolujen lääkepitoisuuksia, jotka voisivat estää T-solujen lentiviruksen transduktion CAR T-kewll:n valmistuksen aikana.
Osallistujat jatkavat ART-hoitoaan välittömästi leukafereesin jälkeen.
Kun lopullinen solutuote on vapautettu, osallistujat saavat yhden suonensisäisen (IV) infuusion autologisia CMV/HIV-CAT T-soluja (määritelty päiväksi 0).
Jopa kolme annosta CMV/HIV-CAR T -soluja voidaan tutkia.
|
|
Kokeellinen: Annostaso +2
EGFR+ T-soluannos (päivä 0) 50 x 10^6 solua
|
Kelpoiset osallistujat keskeyttävät väliaikaisesti ART-hoitonsa 4 päiväksi ennen leukafereesia estääkseen jäännössolujen lääkepitoisuuksia, jotka voisivat estää T-solujen lentiviruksen transduktion CAR T-kewll:n valmistuksen aikana.
Osallistujat jatkavat ART-hoitoaan välittömästi leukafereesin jälkeen.
Kun lopullinen solutuote on vapautettu, osallistujat saavat yhden suonensisäisen (IV) infuusion autologisia CMV/HIV-CAT T-soluja (määritelty päiväksi 0).
Jopa kolme annosta CMV/HIV-CAR T -soluja voidaan tutkia.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Annosta rajoittava toksisuus (DLT)
Aikaikkuna: Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
Toksisuus luokitellaan CTCAE v5.0:n ja American Society for Transplantation and Cellular Therapyn (ASTCT) CRS/neurotoksisuutta koskevien konsensuskriteerien mukaan: DLT.
|
Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
|
Myrkyllisyysprofiili
Aikaikkuna: Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
Myrkyllisyys luokitellaan CTCAE v5.0:n ja American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) -konsensuskriteerien mukaan CRS/neurotoksisuudesta: kaikki muut toksisuudet toksisuusprofiilin määrittelemiseksi.
|
Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CD4+ T-solujen määrä ja HIV-RNA-tasot
Aikaikkuna: Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
CD4+ T-solujen määrä ja HIV RNA -tasot ääreisveressä;
|
Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
|
EGFR+ CD3+ T-solut
Aikaikkuna: Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
EGFR+ CD3+ T-solujen lukumäärä, prosenttiosuus ja pysyvyys ääreisveressä ja EGFR-CD3+ T-solujen määrä ääreisveressä
|
Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
|
Sytokiinitasot
Aikaikkuna: Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
Sytokiinitasot ääreisveressä CAR T-soluinfuusion jälkeen.
|
Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
|
CMV/HIV-CAR T-solujen lukumäärä
Aikaikkuna: Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
CMV/HIV-CAR T-solujen lukumäärä: mitattu qPCR:llä ääreisverestä); ja käyttämällä kahta syvähaastattelua (1) pian seulonnan jälkeen (2 viikon sisällä) ja 2) kuukauden sisällä vaiheen 4 aloittamisesta arvioimme käsityksiä CMV/HIV-CAR T-soluinterventiosta ja yleisiä kokeilukokemuksia osallistujilla.
|
Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: John H. Baird, MD, City of Hope Medical Center
- Päätutkija: David (Davey) Smith, MD, UCSD, San Diego Center for AIDS Research
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muut tutkimustunnusnumerot
- 22508
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .