トリプタンス-ジタンス-ゲパントの現実世界の有効性と忍容性、TRI-DI-GEP：国際的な前向き多中心コホート研究 (TRIDIGEP)

はじめに 片頭痛は 3 番目に多い病気であり、人生で最も生産的な時期に障害を抱えながら暮らす主な原因となっています。 片頭痛に関連する障害は、急性治療および予防治療によって軽減できます。 片頭痛の状況は近年、経口カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗薬であるゲパント（リメゲパント、ウブロゲパント、ザベゲパント）や5-HT-1F拮抗薬であるディタンズ（ラスミディタン）などの新しい急性治療薬の承認により変わりました。 これらは、急性の「片頭痛専用」薬としてトリプタンに加わりました。

報告されているこれらの薬剤の有効性は、2 時間の無痛によって評価され、トリプタンの場合は 25 ～ 40%、ラスミディタンの場合は 32 ～ 39%、ゲパントの場合は 19 ～ 35% です。 一部の薬剤のアキレス腱には忍容性があり、患者のアドヒアランスが低下する可能性があります。 ランダム化比較試験（RCT）では、治療中に発現した有害事象（TEAE）を報告した患者の割合は、トリプタン製剤の場合は2～25％、ラスミディタン療法の場合は25～40％、リメゲパントの場合は13～17％でした。 さらに、副作用は薬剤特有のものでしたが、（しかし）幸運にも治療中止に至ったのはごく少数のケースだけでした。 ただし、適格基準が限られているため、RCT で代表される母集団は一般的な片頭痛母集団とは異なる場合があります。

目的 この研究の目的は、1) 日常臨床における片頭痛発作の急性期治療の有効性、2) 薬剤の忍容性、3) 潜在的な反応および忍容性の予測因子を探索することです。 国際頭痛協会が推奨する次のエンドポイントが採用されます。1) 痛みの解放。 2) 最も厄介な症状がないこと。 3) 持続的な痛みの解放。 4) 片頭痛から完全に解放されます。 5）頭痛の軽減。 6) 攻撃の持続時間。 7) 攻撃による時間の損失。 8) 救急薬の必要性。 研究のエンドポイントは、急性薬物使用の 2、8、および 24 時間後に評価されます。

この研究により、複数の攻撃と多くの患者からのデータ収集が容易になります。 収集されたデータの量により、ビッグ データと機械学習のアプローチを使用して、追加の結果や研究課題を評価できるようになります。 これらの質問には、特に、1) 薬物の迅速な使用が反応の可能性の増加と関連しているかどうかが含まれます。 2) この薬剤は、患者の数回の治療発作の範囲内で一貫した反応を示します。 3) 応答または無応答の予測因子がある。 4) 薬物の忍容性は個人または発作関連の要因と関連しています。

仮説 研究の仮説は、片頭痛の急性治療の有効性と忍容性が、ランダム化臨床試験で観察された有効性とは異なる可能性があるというものです。 反応と耐性は、個々の要因または攻撃自体の特性に関連している可能性があります。

研究デザイン TRIDIGEP 研究は、非盲検、複数攻撃、前向きコホート研究になります。 薬剤の有効性と忍容性については、複数の発作について患者が前向きに説明することになる。

研究の環境 この研究は、高所得国および低中所得国を含む世界中の複数の頭痛センターおよび頭痛外来クリニックで開催されます。 参加施設で評価されたすべての連続患者は、研究への参加が考慮されます。 患者には研究について通知され、参加するよう勧められ、同意した場合は資格があるかどうかのスクリーニングが行われます。 対象となる患者は、データ収集機器の使用方法について訓練を受けます。 彼らは、調査対象の医薬品を使用するたびに、少なくとも 1 回の攻撃について、理想的にはその薬剤を使用するすべての攻撃について、理想的には少なくとも 5 つの異なる攻撃について、研究変数を記録するよう求められます。

データは、RedCap アンケート内の検証済みデータ収集手段を使用して、患者自身によって収集されます。 3 つの異なるアンケートにアクセスするための QR コードが患者に提供されます。最初のアンケートには、インフォームドコンセントフォームの署名、ベースラインの人口統計および臨床変数が含まれます。 2 つ目は、治療を受ける前の急性片頭痛発作の臨床的特徴と、使用した薬剤の 2 時間の有効性に関するものです。 3 番目には、急性期薬の有効性と忍容性に関する同じ情報が含まれますが、使用後 8 時間後と 24 時間後の情報が含まれます。 この方法論は、さまざまな薬剤が実際にどのように使用されているかを反映するため、反応の良し悪しに関連する可能性のある要因も分析されます。 したがって、この研究では多くの薬剤から実際のデータが生成され、複数の薬剤からのデータが標準化された方法で収集され、比較分析が可能になるため、研究の利点は倍増します。

適格基準 患者は、1) 国際頭痛分類第 3 版による片頭痛の基準を満たす場合に含まれます。 2) 日常の臨床診療基準に基づく担当医師の基準に従って、急性療法としてトリプタン、ラスミディタン、またはゲパンツで治療されている。 3) インターネットに接続できるスマートフォン、タブレット、またはコンピューターを持っている。 4) 参加を承諾し、インフォームドコンセントフォームに署名します。 患者は、1) オピオイド、バルビツール酸塩、または麦角誘導体を併用している場合は除外されます。 2) 重大な認知障害または精神障害がある。 3) 使用した薬の結果を説明できない、または現地の言語の能力が不十分である。

変数 この研究には、人口統計学的変数、以前の病歴、および治療された片頭痛発作に関連する臨床変数が含まれます。 人口統計変数には、性別、生年月日、身長、体重が含まれます。 臨床ベースライン変数には、片頭痛の種類、過去 3 か月間の平均の月あたりの頭痛と片頭痛の日数、前兆の存在、予防薬の以前または現在の使用、および併存疾患の存在が含まれます。 研究対象となる併存疾患には、動脈性高血圧、糖尿病、高脂血症、喫煙または以前の喫煙習慣、アルコールの誤用が含まれます。心血管系、肺系、神経系、神経外科系、胃腸系、肝臓系、腎臓系、耳鼻系、内分泌系、皮膚系、血液系、アレルギー系、免疫系、腫瘍系、または精神系（鬱、不安、不眠症などを含む）を含むあらゆる疾患。

頭痛エピソードに関連して収集される情報には、発作前の前兆の存在、頭痛が始まった時間、薬物が使用された瞬間、痛みの局在性と質、頭痛の強さ、および頭痛の程度が含まれます。羞明、音声恐怖症、浸透恐怖症、日常的な身体活動による悪化、吐き気、嘔吐、頭蓋自律神経症状、かすみ目またはその他の症状を含む関連症状の存在。 患者は最も厄介な症状を選択します。 用量とタイミングを含め、使用された薬剤が評価されます。

有効性と忍容性に関する臨床変数は、薬物摂取の 2、8、および 24 時間後に評価されます。 有効性変数には、ベースラインおよび 3 つの時点における同じリストを使用した、頭痛の強度と関連症状の存在が含まれます。 同じ時点で機能する能力が評価されます。 最初に自由記述による自由質問で忍容性が尋ねられ、その後、皮膚の発疹、倦怠感、胃腸障害、便秘、傾眠、吐き気、めまい、めまい、ふらつき、性的行為などの考えられる有害事象のリストが提供されます。機能不全、胸の不快感、脱力感、身体能力の低下、知覚異常、チクチク感、動悸、徐脈、頻脈、かすみ目など。 患者がリストされた Aes のいずれかを報告した場合、その症状が薬物摂取後に始まったのか、それとも薬物使用前から存在していたのかに関する質問が表示されます。 頭痛の合計持続時間、発作による損失時間、全体的な変化の印象が 24 時間後に評価されます。

データソース/測定 患者は、QR コードまたは研究アンケートにリダイレクトするリンクを使用して、スマートフォン、タブレット、またはコンピューターで研究情報を入力します。 研究には RedCap が使用されます。 アンケートは現地の言語に翻訳されます。

バイアス ニューカッスル・オタワスケールと非ランダム化介入研究におけるバイアスのリスク（ROBINS-I）基準は、研究設計段階で改訂されました。 患者の選択に関しては、症例の定義は ICHD-3 基準に基づいて行われ、症例は片頭痛集団全体を代表し、研究では薬物摂取の前後の状況が比較されるため、独自の対照として機能します。

結果は RedCap を介した記録連携で評価され、独立した統計学者が参加者の記録を無視して評価します。 追跡調査は結果が出るまで十分な長さ、24時間行われます。

研究コホートは、完全な追跡調査により適切に追跡調査されます。 患者が追跡不能になった場合には、患者の特徴が説明され、患者が失われた理由が提供されます。

どのベースライン変数も、受ける介入を予測するものではありません。

研究サイズ できるだけ多くの患者を登録することを目指しているため、サンプルサイズの推定はありません。 目標は、患者数 200 ～ 1500 人の RCTS のサンプル数を超えることです。