Virkelig effektivitet og tolerabilitet av Triptaner-Ditans-Gepants, TRI-DI-GEP: en internasjonal prospektiv multisentrisk kohortstudie (TRIDIGEP)

Introduksjon Migrene er den tredje mest utbredte sykdommen og den viktigste årsaken til år levd med funksjonshemming i de mest produktive årene av livet. Migrenerelatert funksjonshemming kan lindres ved akutt og forebyggende behandling. Migrenelandskapet har endret seg det siste året, med godkjenning av nye akutte behandlinger, inkludert orale kalsitoningen-relaterte peptidantagonister, gepants (Rimegepant, Ubrogepant, Zavegepant) og 5-HT-1F-antagonister, Ditans (Lasmiditan). Disse har sluttet seg til Triptans som akutte «migrenespesifikke» legemidler.

Den rapporterte effekten av disse legemidlene, vurdert ved 2-timers smertefrihet, er mellom 25-40 % når det gjelder triptaner, 32-39 % når det gjelder Lasmiditan, og 19-35 % når det gjelder gepants. Akillessenen til noen medikamenter er toleranse, noe som kan redusere pasientens etterlevelse. I de randomiserte kontrollerte studiene (RCT-er) var andelen pasienter som rapporterte behandlingsutviklede bivirkninger (TEAE) mellom 2-25 % for triptaner, 25-40 % etter Lasmiditan og 13-17 % etter Rimegepant. I tillegg var bivirkningene legemiddelspesifikke, selv om (men) heldigvis bare resulterte i seponering av behandlingen i svært få tilfeller. På grunn av restriktive kvalifikasjonskriterier kan imidlertid befolkningen representert i RCT avvike fra den generelle migrenepopulasjonen.

Mål Denne studien tar sikte på å beskrive 1) effektiviteten av akutte behandlinger av migreneanfall i rutinemessig klinisk praksis, 2) toleransen til legemidlene, og 3) å utforske potensielle respons- og tolerabilitetsprediktorer. Endepunktene anbefalt av International Headache Society vil bli brukt, inkludert: 1) Smertefrihet; 2) Fravær av det mest plagsomme symptomet; 3) Vedvarende smertefrihet; 4) Total frihet fra migrene; 5) Lindring av hodepine; 6) Varighet av angrep; 7) Tapt tid på grunn av et angrep; 8) Behov for redningsmedisin. Studiens endepunkt vil bli vurdert 2, 8 og 24 timer etter den akutte legemiddelbruken.

Denne studien vil lette innsamlingen av data fra flere angrep og mange pasienter. Mengden innsamlede data vil tillate evaluering av tilleggsresultater og forskningsspørsmål ved å bruke Big Data og Machine Learning-tilnærminger. Disse spørsmålene vil blant annet omfatte om 1) umiddelbar bruk av stoffet er forbundet med økt sannsynlighet for respons; 2) stoffet gir en konsistent respons innen flere behandlede angrep hos pasienter; 3) det er noen prediktorer for respons eller ingen respons; 4) toleransen til stoffet er assosiert med individuelle eller angrepsrelaterte faktorer.

Hypoteser Studiehypotesene er at effektiviteten og toleransen til akutte behandlinger av migrene kan avvike fra den observerte effekten fra de randomiserte kliniske studiene. Responsen og toleransen kan være relatert til individuelle faktorer eller egenskapene til selve angrepet.

Studiedesign TRIDIGEP-studien vil være en åpen, prospektiv kohortstudie med flere angrep. Effektiviteten og toleransen til legemidlene vil bli prospektivt beskrevet av pasientene over flere angrep.

Studiemiljø Studien vil bli holdt i flere hodepinesentre og hodepinepoliklinikker fra hele verden, inkludert høyinntektsland og lav- og mellominntektsland. Alle påfølgende pasienter som er evaluert på de deltakende stedene vil bli vurdert for å delta i studien. Pasienter vil bli informert om studien og invitert til å delta, hvis de godtar, vil de bli screenet for kvalifisering. Kvalifiserte pasienter vil få opplæring i bruk av datainnsamlingsinstrumentene. De vil bli bedt om å registrere studievariablene hver gang de bruker de undersøkte medikamentene, for minst ett angrep, men ideelt for hvert angrep de bruker stoffet, ideelt for minst fem forskjellige angrep.

Data vil bli samlet inn av pasientene selv, med et validert datainnsamlingsinstrument i et RedCap spørreskjema. QR-koder vil bli gitt til pasientene for å få tilgang til tre forskjellige spørreskjemaer: det første vil inkludere signaturen til informert samtykkeskjema og grunnlinjens demografiske og kliniske variabler; den andre vil være for kliniske karakteristikker av det akutte migreneanfallet før inntak av behandlingen og 2-timers effektiviteten til det anvendte stoffet; og den tredje vil inkludere den samme informasjonen når det gjelder effektivitet og toleranse for det akutte stoffet, men 8 og 24 timer etter bruk. Denne metodikken vil reflektere hvordan de ulike legemidlene virkelig brukes, slik at faktorer som kan være assosiert med bedre eller dårligere respons også vil bli analysert. Dermed vil studien produsere virkelige data fra mange av dem, og fordelene med studien vil mangedobles, siden data fra flere medikamenter vil bli samlet inn på en standardisert måte, noe som muliggjør sammenlignende analyser.

Kvalifikasjonskriterier Pasienter vil bli inkludert hvis de 1) oppfyller kriteriene for migrene, i henhold til International Classification of Headache Disorders, 3. versjon; 2) behandles med triptaner, Lasmiditan eller Gepants som akutte terapier i henhold til deres ansvarlige legekriterier under rutinemessige kliniske praksiskriterier; 3) ha en smarttelefon, nettbrett eller datamaskin med internettforbindelse; 4) godta å delta og signere skjemaet for informert samtykke. Pasienter vil bli ekskludert dersom de 1) har samtidig bruk av opioider, barbiturater eller ergotderivater; 2) har store kognitive eller psykiatriske lidelser; 3) ikke er i stand til å beskrive resultatet av det brukte stoffet eller har utilstrekkelige ferdigheter i de lokale språkene.

Variabler Studien vil inkludere demografiske variabler, tidligere medisinsk historie og kliniske variabler relatert til de behandlede migreneanfallene. Demografiske variabler vil inkludere kjønn, fødselsdato, høyde og vekt. Kliniske baselinevariabler vil inkludere typen migrene, antall hodepine- og migrenedager per måned i gjennomsnitt i de foregående tre månedene, tilstedeværelsen av aura, tidligere eller nåværende bruk av forebyggende medisiner og tilstedeværelsen av komorbiditeter. De studerte komorbiditetene vil inkludere arteriell hypertensjon, diabetes, hyperlipidemi, røyking eller tidligere røykevaner, alkoholmisbruk; enhver lidelse, inkludert kardiovaskulære, pulmonale, nevrologiske, nevrokirurgiske, gastrointestinale, lever-, nyre-, otologiske, endokrinologiske, dermatologiske, hematologiske, allergiske, immunologiske, onkologiske eller psykiatriske systemer, inkludert depresjon, angst, søvnløshet eller andre.

Informasjonen som vil bli samlet inn relatert til hodepineepisoden vil inkludere tilstedeværelsen av aura før angrepet, tidspunktet da hodepinen startet, og øyeblikket da stoffet ble brukt, lokalisering og kvalitet på smerten, hodepineintensitet og tilstedeværelse av assosierte symptomer, inkludert fotofobi, fonofobi, osmofobi, forverring av rutinemessig fysisk aktivitet, kvalme, oppkast, kraniale autonome symptomer, tåkesyn eller andre symptomer. Pasienter vil velge det mest plagsomme symptomet. Det anvendte stoffet, inkludert dose og tidspunkt, vil bli vurdert.

De kliniske variablene vedrørende effektivitet og tolerabilitet vil bli vurdert 2, 8 og 24 timer etter legemiddelinntak. Effektvariabler vil inkludere hodepineintensiteten og tilstedeværelsen av tilknyttede symptomer, ved bruk av samme liste, ved baseline og over de tre tidspunktene. Evnen til å fungere på samme tidspunkt vil bli evaluert. Tolerabilitet vil bli spurt av et åpent spørsmål med et fritekstsvar først, og etterpå vil en liste over mulige bivirkninger bli gitt, inkludert hudutslett, tretthet, gastrointestinale forstyrrelser, forstoppelse, somnolens, kvalme, svimmelhet, svimmelhet, ustabilitet, seksuell dysfunksjon, ubehag i brystet, svakhet, redusert fysisk kapasitet, parestesi, prikking, hjertebank, bradykardi, takykardi, tåkesyn og andre. Hvis pasienter rapporterer noen av de oppførte Aes, vil et spørsmål om hvorvidt symptomet startet etter legemiddelinntaket eller om det var tilstede før legemiddelbruken vises. Den totale varigheten av hodepinen, tiden tapt på grunn av et angrep, og det globale inntrykket av endring vil bli evaluert etter 24 timer.

Datakilder / målinger Pasienter vil fylle ut studieinformasjonen på smarttelefoner, nettbrett eller datamaskiner, ved å bruke en QR-kode eller en lenke som vil omdirigere hem til studiens spørreskjema. RedCap vil bli brukt i studien. Spørreskjemaene vil bli oversatt til de lokale språkene.

Bias Newcastle-Ottawa-skalaen og Risk of Bias in Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I) kriteriene har blitt revidert i studiedesignfasen. Når det gjelder pasientutvelgelse, vil kasusdefinisjonen baseres på ICHD-3-kriteriene, tilfeller vil være representative for hele migrenepopulasjonen, og de vil fungere som egne kontroller, siden studien vil sammenligne situasjonen før-etter legemiddelinntaket.

Resultatene vil bli vurdert med en rekordkobling gjennom RedCap, og en uavhengig statistiker vil vurdere dem, blindt for deltakerens poster. Oppfølgingen vil være lang nok til at utfallene inntreffer, i 24 timer.

Studiekullet vil bli fulgt opp tilstrekkelig, med en fullstendig oppfølging. I tilfelle at pasienter går tapt for oppfølging, vil deres egenskaper bli beskrevet, og årsakene til tapte pasienter vil bli gitt.

Ingen av grunnlinjevariablene vil forutsi intervensjonen mottatt.

Studiestørrelse Det er ingen estimering av prøvestørrelse, da vi tar sikte på å registrere så mange pasienter som mulig. Målet er å overgå prøvestørrelsene fra RCTS, som varierte mellom 200-1500 pasienter