Efficacité et tolérance dans le monde réel des triptans-ditans-gépants, TRI-DI-GEP : une étude de cohorte prospective multicentrique internationale (TRIDIGEP)

Introduction La migraine est la troisième maladie la plus répandue et la principale cause d'années vécues avec un handicap au cours des années les plus productives de la vie. Le handicap associé à la migraine peut être atténué par un traitement aigu et préventif. Le paysage de la migraine a changé au cours de la dernière année, avec l'approbation de nouveaux traitements aigus, notamment les antagonistes peptidiques oraux liés au gène de la calcitonine, les gépants (Rimegepant, Ubrogepant, Zavegepant) et les antagonistes du 5-HT-1F, les Ditans (Lasmiditan). Ceux-ci ont rejoint les Triptans en tant que médicaments aigus « spécifiques à la migraine ».

L'efficacité rapportée de ces médicaments, évaluée par une absence de douleur de 2 heures, se situe entre 25 et 40 % dans le cas des triptans, 32 à 39 % dans le cas du Lasmiditan et 19 à 35 % dans le cas des gépants. Le tendon d'Achille de certains médicaments est la tolérance, ce qui peut diminuer l'observance du traitement par les patients. Dans les essais contrôlés randomisés (ECR), la proportion de patients ayant signalé des événements indésirables survenus pendant le traitement (EIT) était comprise entre 2 et 25 % dans le cas des triptans, entre 25 et 40 % après Lasmiditan et entre 13 et 17 % après Rimegepant. De plus, les effets indésirables étaient spécifiques au médicament, mais heureusement, ils n’ont entraîné l’arrêt du traitement que dans très peu de cas. Cependant, en raison de critères d'éligibilité restrictifs, la population représentée dans l'ECR peut différer de la population générale migraineuse.

Objectifs Cette étude vise à décrire 1) l'efficacité des traitements aigus des crises de migraine dans la pratique clinique de routine, 2) la tolérabilité des médicaments, et 3) pour explorer les prédicteurs potentiels de réponse et de tolérabilité. Les critères d'évaluation recommandés par l'International Headache Society seront utilisés, notamment : 1) absence de douleur ; 2) Absence du symptôme le plus gênant ; 3) Absence soutenue de douleur ; 4) Absence totale de migraine ; 5) Soulagement des maux de tête ; 6) Durée des attaques ; 7) Temps perdu en raison d'une attaque ; 8) Besoin de médicaments de secours. Les paramètres de l'étude seront évalués 2, 8 et 24 heures après la consommation aiguë de drogue.

Cette étude facilitera la collecte de données sur plusieurs attaques et sur de nombreux patients. La quantité de données collectées permettra d'évaluer des résultats et des questions de recherche supplémentaires, en utilisant des approches Big Data et Machine Learning. Ces questions incluront, entre autres, si 1) l'utilisation rapide du médicament est associée à une probabilité accrue de réponse ; 2) le médicament fournit une réponse cohérente au cours de plusieurs crises traitées chez les patients ; 3) il existe des prédicteurs de réponse ou de non-réponse ; 4) la tolérance du médicament est associée à des facteurs individuels ou liés à l'attaque.

Hypothèses Les hypothèses de l'étude sont que l'efficacité et la tolérabilité des traitements aigus de la migraine pourraient différer de l'efficacité observée lors des essais cliniques randomisés. La réponse et la tolérance pourraient être liées à des facteurs individuels ou aux caractéristiques de l’attaque elle-même.

Conception de l'étude L'étude TRIDIGEP sera une étude de cohorte prospective ouverte à attaques multiples. L'efficacité et la tolérabilité des médicaments seront décrites de manière prospective par les patients au cours de plusieurs crises.

Contexte de l'étude L'étude se déroulera dans plusieurs centres de céphalées et cliniques externes de céphalées du monde entier, y compris les pays à revenu élevé et faible et intermédiaire. Tous les patients consécutifs évalués dans les sites participants seront pris en compte pour participer à l'étude. Les patients seront informés de l'étude et invités à participer, s'ils acceptent, leur éligibilité sera examinée. Les patients éligibles seront formés à l'utilisation des instruments de collecte de données. Il leur sera demandé d'enregistrer les variables de l'étude chaque fois qu'ils utilisent les produits médicamenteux étudiés, pour au moins une attaque, mais idéalement pour chaque attaque pendant laquelle ils utilisent la drogue, idéalement pour au moins cinq attaques différentes.

Les données seront collectées par les patients eux-mêmes, avec un instrument de collecte de données validé au sein d'un questionnaire RedCap. Des codes QR seront remis aux patients pour accéder à trois questionnaires différents : le premier comprendra la signature du formulaire de consentement éclairé et les variables démographiques et cliniques de base ; la seconde portera sur les caractéristiques cliniques de la crise de migraine aiguë avant la prise du traitement et l'efficacité de 2 heures du médicament employé ; et le troisième comprendra les mêmes informations en termes d'efficacité et de tolérabilité du médicament aigu mais 8 et 24 heures après son utilisation. Cette méthodologie reflétera la manière dont les différents médicaments sont réellement utilisés, de sorte que les facteurs qui pourraient être associés à une réponse meilleure ou pire seront également analysés. Ainsi, l’étude produira des données réelles sur bon nombre d’entre eux, et les bénéfices de l’étude se multiplieront, puisque les données de plusieurs médicaments seront collectées de manière standardisée, permettant des analyses comparatives.

Critères d'éligibilité Les patients seront inclus s'ils 1) remplissent les critères de migraine, selon la Classification internationale des troubles de la céphalée, 3e version ; 2) sont traités avec des triptans, du Lasmiditan ou du Gepants comme thérapies aiguës selon les critères de leur médecin responsable selon les critères de pratique clinique de routine ; 3) disposer d'un smartphone, d'une tablette ou d'un ordinateur avec une connexion Internet ; 4) accepter de participer et signer le formulaire de consentement éclairé. Les patients seront exclus s'ils 1) ont une utilisation concomitante d'opioïdes, de barbituriques ou de dérivés de l'ergot ; 2) souffrez de troubles cognitifs ou psychiatriques majeurs ; 3) sont incapables de décrire le résultat du médicament utilisé ou ont une maîtrise insuffisante des langues locales.

Variables L'étude comprendra des variables démographiques, des antécédents médicaux et des variables cliniques liées aux crises de migraine traitées. Les variables démographiques incluront le sexe, la date de naissance, la taille et le poids. Les variables cliniques de base comprendront le type de migraine, le nombre de jours de maux de tête et de migraine par mois, en moyenne, au cours des trois mois précédents, la présence d'aura, l'utilisation antérieure ou actuelle de médicaments préventifs et la présence de comorbidités. Les comorbidités étudiées comprendront l'hypertension artérielle, le diabète, l'hyperlipidémie, le tabagisme ou une ancienne habitude de fumer, l'abus d'alcool ; tout trouble, y compris les systèmes cardiovasculaire, pulmonaire, neurologique, neurochirurgical, gastro-intestinal, hépatique, rénal, otologique, endocrinologique, dermatologique, hématologique, allergique, immunologique, oncologique ou psychiatrique, y compris la dépression, l'anxiété, l'insomnie ou autres.

Les informations qui seront collectées concernant l'épisode de mal de tête comprendront la présence d'aura avant l'attaque, l'heure à laquelle le mal de tête a commencé et le moment où le médicament a été utilisé, la localisation et la qualité de la douleur, l'intensité du mal de tête et le présence de symptômes associés, notamment photophobie, phonophobie, osmophobie, aggravation par une activité physique de routine, nausées, vomissements, symptômes autonomes crâniens, vision floue ou autres symptômes. Les patients sélectionneront le symptôme le plus gênant. Le médicament utilisé, y compris la dose et le moment choisi, sera évalué.

Les variables cliniques concernant l'efficacité et la tolérabilité seront évaluées 2, 8 et 24 heures après la prise du médicament. Les variables d'efficacité incluront l'intensité des maux de tête et la présence de symptômes associés, en utilisant la même liste, au départ et sur les trois moments. La capacité de fonctionner aux mêmes moments sera évaluée. La tolérance sera d'abord posée au moyen d'une question ouverte avec une réponse en texte libre, puis une liste des EI possibles sera fournie, notamment une éruption cutanée, une fatigue, des troubles gastro-intestinaux, une constipation, une somnolence, des nausées, des étourdissements, des vertiges, une instabilité, des troubles sexuels. dysfonctionnement, inconfort thoracique, faiblesse, capacité physique réduite, paresthésies, picotements, palpitations, bradycardie, tachycardie, vision floue et autres. Si les patients signalent l'un des Aes répertoriés, une question apparaîtra quant à savoir si le symptôme a commencé après la prise du médicament ou s'il était présent avant la consommation du médicament. La durée totale du mal de tête, le temps perdu à cause d'une attaque et l'impression globale de changement seront évalués sur 24 heures.

Sources de données / mesures Les patients compléteront les informations de l'étude sur leurs smartphones, tablettes ou ordinateurs, à l'aide d'un code QR ou d'un lien qui les redirigera vers les questionnaires de l'étude. RedCap sera utilisé dans l'étude. Les questionnaires seront traduits dans les langues locales.

Biais L'échelle de Newcastle-Ottawa et les critères de risque de biais dans les études d'interventions non randomisées (ROBINS-I) ont été révisés au cours de la phase de conception de l'étude. Concernant la sélection des patients, la définition des cas sera basée sur les critères ICHD-3, les cas seront représentatifs de l'ensemble de la population migraineuse et ils agiront comme leurs propres témoins, puisque l'étude comparera la situation avant-après la prise du médicament.

Les résultats seront évalués avec un couplage d'enregistrements via RedCap, et un statisticien indépendant les évaluera, aveugle aux dossiers du participant. Le suivi sera suffisamment long pour que les résultats se produisent, pendant 24 heures.

La cohorte d'étude sera suivie de manière adéquate, avec un suivi complet. Dans le cas où des patients seraient perdus de vue, leurs caractéristiques seront décrites et les raisons des patients perdus seront fournies.

Aucune des variables de base ne prédira l'intervention reçue.

Taille de l'étude Il n'y a pas d'estimation de la taille de l'échantillon, car nous visons à recruter autant de patients que possible. L'objectif est de dépasser la taille des échantillons de l'ECRC, qui variait entre 200 et 1 500 patients.