Eficácia e tolerabilidade no mundo real de Triptanos-Ditans-Gepants, TRI-DI-GEP: um estudo de coorte multicêntrico prospectivo internacional (TRIDIGEP)

Introdução A enxaqueca é a terceira doença mais prevalente e a principal razão de anos vividos com incapacidade nos anos mais produtivos da vida. A incapacidade associada à enxaqueca pode ser aliviada por tratamento agudo e preventivo. O cenário da enxaqueca mudou no ano recente, com a aprovação de novos tratamentos agudos, incluindo antagonistas peptídicos orais relacionados ao gene da calcitonina, os gepants (Rimegepant, Ubrogepant, Zavegepant) e antagonistas do 5-HT-1F, os Ditans (Lasmiditan). Estes se juntaram aos triptanos como medicamentos agudos "específicos para enxaqueca".

A eficácia relatada desses medicamentos, avaliada por 2 horas de ausência de dor, está entre 25-40% no caso dos triptanos, 32-39% no caso do Lasmiditan e 19-35% no caso dos gepants. O tendão de Aquiles de alguns medicamentos é a tolerabilidade, o que pode diminuir a adesão dos pacientes. Nos ensaios clínicos randomizados (ECR), a proporção de pacientes que relataram eventos adversos emergentes do tratamento (TEAE) foi entre 2-25% no caso de triptanos, 25-40% após Lasmiditan e 13-17% após Rimegepant. Além disso, os efeitos adversos foram específicos do medicamento, embora (mas) felizmente só tenham resultado na descontinuação do tratamento em muito poucos casos. No entanto, devido a critérios de elegibilidade restritivos, a população representada no RCT pode diferir da população geral com enxaqueca.

Objetivos Este estudo tem como objetivo descrever 1) a eficácia dos tratamentos agudos de crises de enxaqueca na prática clínica de rotina, 2) a tolerabilidade dos medicamentos e 3) explorar potenciais preditores de resposta e tolerabilidade. Serão empregados os endpoints recomendados pela International Headache Society, incluindo: 1) Ausência de dor; 2) Ausência do sintoma mais incômodo; 3) Liberdade sustentada de dor; 4) Total liberdade da enxaqueca; 5) Alívio da dor de cabeça; 6) Duração dos ataques; 7) Tempo perdido devido a um ataque; 8) Necessidade de medicação de resgate. Os desfechos do estudo serão avaliados 2, 8 e 24 horas após o uso agudo da droga.

Este estudo facilitará a coleta de dados de múltiplos ataques e muitos pacientes. A quantidade de dados recolhidos permitirá a avaliação de resultados adicionais e questões de investigação, utilizando abordagens de Big Data e Machine Learning. Estas questões incluirão, entre outras, se 1) o uso imediato do medicamento está associado a uma maior probabilidade de resposta; 2) o medicamento fornece uma resposta consistente em vários ataques tratados em pacientes; 3) há algum preditor de resposta ou não resposta; 4) a tolerabilidade da droga está associada a fatores individuais ou relacionados à crise.

Hipóteses As hipóteses do estudo são que a eficácia e tolerabilidade dos tratamentos agudos da enxaqueca podem diferir da eficácia observada nos ensaios clínicos randomizados. A resposta e a tolerabilidade podem estar relacionadas a fatores individuais ou às características do próprio ataque.

Desenho do estudo O estudo TRIDIGEP será um estudo de coorte prospectivo, aberto, de ataque múltiplo. A eficácia e tolerabilidade dos medicamentos serão descritas prospectivamente pelos pacientes durante múltiplos ataques.

Ambiente de estudo O estudo será realizado em vários centros de dor de cabeça e clínicas ambulatoriais de dor de cabeça em todo o mundo, incluindo países de alta e baixa e média renda. Todos os pacientes consecutivos avaliados nos locais participantes serão considerados para participação no estudo. Os pacientes serão informados sobre o estudo e convidados a participar, caso aceitem, serão avaliados quanto à elegibilidade. Os pacientes elegíveis serão treinados no uso dos instrumentos de coleta de dados. Eles serão solicitados a registrar as variáveis ​​do estudo sempre que usarem os medicamentos investigados, em pelo menos um ataque, mas idealmente para cada ataque em que usarem a droga, idealmente em pelo menos cinco ataques diferentes.

Os dados serão coletados pelos próprios pacientes, com instrumento de coleta de dados validado em questionário RedCap. Serão fornecidos códigos QR aos pacientes para acesso a três questionários diferentes: o primeiro incluirá a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido e as variáveis ​​demográficas e clínicas basais; a segunda será pelas características clínicas da crise aguda de enxaqueca antes da ingestão do tratamento e eficácia de 2 horas do medicamento empregado; e o terceiro incluirá as mesmas informações em termos de eficácia e tolerabilidade do medicamento agudo, mas 8 e 24 horas após o seu uso. Esta metodologia refletirá como os diferentes medicamentos são realmente utilizados, de modo que também serão analisados ​​fatores que possam estar associados a uma melhor ou pior resposta. Assim, o estudo produzirá dados do mundo real de muitos deles, e os benefícios do estudo se multiplicarão, uma vez que os dados de diversos medicamentos serão coletados de forma padronizada, permitindo análises comparativas.

Critérios de elegibilidade Os pacientes serão incluídos se 1) cumprirem os critérios para enxaqueca, de acordo com a Classificação Internacional de Cefaleias, 3ª versão; 2) são tratados com triptanos, Lasmiditan ou Gepants como terapias agudas de acordo com os critérios do médico responsável sob critérios de prática clínica de rotina; 3) possuir smartphone, tablet ou computador com conexão à internet; 4) aceitar participar e assinar o termo de consentimento livre e esclarecido. Os pacientes serão excluídos se 1) fizerem uso concomitante de opioides, barbitúricos ou derivados do ergot; 2) apresentar distúrbios cognitivos ou psiquiátricos importantes; 3) não conseguem descrever o resultado do medicamento utilizado ou têm proficiência insuficiente nos idiomas locais.

Variáveis ​​O estudo incluirá variáveis ​​demográficas, histórico médico prévio e variáveis ​​clínicas relacionadas com as crises de enxaqueca tratadas. As variáveis ​​demográficas incluirão sexo, data de nascimento, altura e peso. As variáveis ​​​​clínicas de base incluirão o tipo de enxaqueca, o número de dores de cabeça e dias de enxaqueca por mês, em média, nos três meses anteriores, a presença de aura, o uso anterior ou atual de medicamentos preventivos e a presença de comorbidades. As comorbidades estudadas incluirão hipertensão arterial, diabetes, hiperlipidemia, tabagismo ou ex-tabagismo, uso indevido de álcool; qualquer distúrbio, incluindo os sistemas cardiovascular, pulmonar, neurológico, neurocirúrgico, gastrointestinal, hepático, renal, otológico, endocrinológico, dermatológico, hematológico, alérgico, imunológico, oncológico ou psiquiátrico, incluindo depressão, ansiedade, insônia ou outros.

As informações que serão coletadas relacionadas ao episódio de cefaleia incluirão a presença de aura antes da crise, o momento em que a cefaleia começou e o momento em que o medicamento foi usado, localização e qualidade da dor, intensidade da cefaleia e o presença de sintomas associados, incluindo fotofobia, fonofobia, osmofobia, piora com atividade física rotineira, náuseas, vômitos, sintomas autonômicos cranianos, visão turva ou outros sintomas. Os pacientes selecionarão o sintoma mais incômodo. O medicamento utilizado, incluindo a dose e o horário, serão avaliados.

As variáveis ​​clínicas quanto à efetividade e tolerabilidade serão avaliadas 2, 8 e 24 horas após a ingestão do medicamento. As variáveis ​​​​de eficácia incluirão a intensidade da dor de cabeça e a presença de sintomas associados, usando a mesma lista, no início do estudo e ao longo dos três momentos. A capacidade de funcionar nos mesmos momentos será avaliada. A tolerabilidade será feita por meio de uma pergunta aberta com resposta em texto livre primeiro e, posteriormente, será fornecida uma lista de possíveis EAs, incluindo erupção cutânea, cansaço, distúrbios gastrointestinais, constipação, sonolência, náusea, tontura, vertigem, instabilidade, sexual disfunção, desconforto torácico, fraqueza, redução da capacidade física, parestesia, formigamento, palpitações, bradicardia, taquicardia, visão turva e outros. Se o paciente relatar algum dos Aes listados, aparecerá uma dúvida sobre se o sintoma começou após a ingestão do medicamento ou se estava presente antes do uso do medicamento. A duração total da dor de cabeça, o tempo perdido devido a um ataque e a Impressão Global da Mudança serão avaliados em 24 horas.

Fontes de dados/medidas Os pacientes preencherão as informações do estudo em seus smartphones, tablets ou computadores, usando um código QR ou um link que os redirecionará para os questionários do estudo. RedCap será usado no estudo. Os questionários serão traduzidos para os idiomas locais.

Viés A escala de Newcastle-Ottawa e os critérios de Risco de Viés em Estudos de Intervenções Não Randomizados (ROBINS-I) foram revisados ​​na fase de desenho do estudo. Em relação à seleção dos pacientes, a definição dos casos será baseada nos critérios da ICHD-3, os casos serão representativos de toda a população com enxaqueca e atuarão como seus próprios controles, uma vez que o estudo comparará a situação antes e depois da ingestão do medicamento.

Os resultados serão avaliados com uma ligação de registros por meio do RedCap, e um estatístico independente irá avaliá-los, cego para os registros do participante. O acompanhamento será longo o suficiente para que os resultados ocorram, por 24 horas.

A coorte do estudo será acompanhada adequadamente, com acompanhamento completo. Caso os pacientes sejam perdidos no acompanhamento, suas características serão descritas e os motivos da perda dos pacientes serão fornecidos.

Nenhuma das variáveis ​​​​da linha de base irá prever a intervenção recebida.

Tamanho do estudo Não há estimativa do tamanho da amostra, pois pretendemos inscrever o maior número possível de pacientes. O objetivo é superar o tamanho da amostra da RCTS, que variou entre 200-1500 pacientes