Virkelighed og tolerabilitet af Triptaner-Ditans-Gepants, TRI-DI-GEP: en international prospektiv multicentrisk kohorteundersøgelse (TRIDIGEP)

Introduktion Migræne er den tredje mest udbredte sygdom og den førende årsag til år levet med handicap i de mest produktive år af livet. Migrænerelaterede handicap kan afhjælpes ved akut og forebyggende behandling. Migrænelandskabet har ændret sig i det seneste år med godkendelsen af ​​nye akutte behandlinger, herunder orale Calcitoningen-relaterede peptidantagonister, gepants (Rimegepant, Ubrogepant, Zavegepant) og 5-HT-1F antagonister, Ditans (Lasmiditan). Disse har sluttet sig til Triptans som akutte "migrænespecifikke" lægemidler.

Den rapporterede effektivitet af disse lægemidler, vurderet ved 2-timers smertefrihed, er mellem 25-40% i tilfælde af triptaner, 32-39% i tilfælde af Lasmiditan og 19-35% i tilfælde af gepants. Akillessenen af ​​nogle lægemidler er tolerabilitet, hvilket kan mindske patienternes overholdelse. I de randomiserede kontrollerede undersøgelser (RCT'er) var andelen af ​​patienter, der rapporterede behandlingsudløste bivirkninger (TEAE), mellem 2-25 % i tilfælde af triptaner, 25-40 % efter Lasmiditan og 13-17 % efter Rimegepant. Derudover var bivirkningerne lægemiddelspecifikke, selvom (men) heldigvis kun resulterede i afbrydelse af behandlingen i meget få tilfælde. På grund af restriktive berettigelseskriterier kan befolkningen repræsenteret i RCT dog afvige fra den generelle migrænepopulation.

Formål Denne undersøgelse har til formål at beskrive 1) effektiviteten af ​​de akutte behandlinger af migræneanfald i rutinemæssig klinisk praksis, 2) tolerabiliteten af ​​stofferne og 3) at udforske potentielle respons- og tolerabilitetsprædiktorer. De endepunkter, der anbefales af International Headache Society, vil blive anvendt, herunder: 1) Smertefrihed; 2) Fravær af det mest generende symptom; 3) Vedvarende smertefrihed; 4) Total frihed fra migræne; 5) Lindring af hovedpine; 6) Varighed af angreb; 7) Tid tabt på grund af et angreb; 8) Behov for redningsmedicin. Studiets endepunkter vil blive vurderet 2, 8 og 24 timer efter det akutte stofbrug.

Denne undersøgelse vil lette indsamlingen af ​​data fra flere angreb og mange patienter. Mængden af ​​indsamlede data vil tillade evaluering af yderligere resultater og forskningsspørgsmål ved at bruge Big Data og Machine Learning tilgange. Disse spørgsmål vil blandt andet omfatte, om 1) den hurtige brug af lægemidlet er forbundet med en øget sandsynlighed for respons; 2) lægemidlet giver en ensartet respons inden for flere behandlede anfald hos patienter; 3) der er nogen form for respons eller ingen respons forudsigere; 4) tolerabiliteten af ​​lægemidlet er forbundet med individuelle eller angrebsrelaterede faktorer.

Hypoteser Studiehypoteserne er, at effektiviteten og tolerabiliteten af ​​de akutte behandlinger af migræne kan afvige fra den observerede effekt fra de randomiserede kliniske forsøg. Reaktionen og tolerabiliteten kan være relateret til individuelle faktorer eller egenskaberne ved selve angrebet.

Studiedesign TRIDIGEP-undersøgelsen vil være et åbent, prospektivt kohortestudie med flere angreb. Effektiviteten og tolerabiliteten af ​​lægemidlerne vil blive prospektivt beskrevet af patienterne over flere angreb.

Studiemiljø Undersøgelsen vil blive afholdt i flere hovedpinecentre og hovedpineambulatorier fra hele verden, herunder højindkomst- og lav- og mellemindkomstlande. Alle på hinanden følgende patienter vurderet på de deltagende steder vil blive overvejet for at deltage i undersøgelsen. Patienterne vil blive informeret om undersøgelsen og inviteret til at deltage, hvis de accepterer, vil de blive screenet for egnethed. Støtteberettigede patienter vil blive trænet i brugen af ​​dataindsamlingsinstrumenterne. De vil blive bedt om at registrere undersøgelsesvariablerne, når de bruger de undersøgte lægemidler, til mindst et angreb, men ideelt for hvert angreb, de bruger stoffet, ideelt til mindst fem forskellige angreb.

Data vil blive indsamlet af patienterne selv med et valideret dataindsamlingsinstrument i et RedCap-spørgeskema. QR-koder vil blive givet til patienterne for at få adgang til tre forskellige spørgeskemaer: det første vil omfatte underskriften på formularen til informeret samtykke og de demografiske og kliniske baseline variabler; den anden vil være for kliniske karakteristika af det akutte migræneanfald før indtagelsen af ​​behandlingen og 2-timers effektiviteten af ​​det anvendte lægemiddel; og den tredje vil indeholde den samme information med hensyn til effektivitet og tolerabilitet af det akutte lægemiddel, men 8 og 24 timer efter dets brug. Denne metodologi vil afspejle, hvordan de forskellige lægemidler virkelig bruges, således at faktorer, der kan være forbundet med en bedre eller dårligere respons, også vil blive analyseret. Studiet vil således producere virkelige data fra mange af dem, og fordelene ved undersøgelsen vil mangedobles, da data fra flere lægemidler vil blive indsamlet på en standardiseret måde, hvilket muliggør sammenlignende analyser.

Berettigelseskriterier Patienter vil blive inkluderet, hvis de 1) opfylder kriterierne for migræne i henhold til den internationale klassifikation af hovedpinelidelser, 3. version; 2) behandles med triptaner, Lasmiditan eller Gepants som akutte terapier i henhold til deres ansvarlige lægekriterier under rutinemæssige kliniske praksiskriterier; 3) have en smartphone, tablet eller computer med internetforbindelse; 4) acceptere at deltage og underskrive den informerede samtykkeformular. Patienter vil blive udelukket, hvis de 1) har en samtidig brug af opioider, barbiturater eller ergotderivater; 2) har større kognitive eller psykiatriske lidelser; 3) ikke er i stand til at beskrive resultatet af det anvendte lægemiddel eller har utilstrækkelige færdigheder i de lokale sprog.

Variabler Undersøgelsen vil omfatte demografiske variabler, tidligere sygehistorie og kliniske variabler relateret til de behandlede migræneanfald. Demografiske variabler vil omfatte køn, fødselsdato, højde og vægt. Kliniske baselinevariabler vil omfatte typen af ​​migræne, antallet af hovedpine og migrænedage pr. måned i gennemsnit i de foregående tre måneder, tilstedeværelsen af ​​aura, tidligere eller nuværende brug af forebyggende medicin og tilstedeværelsen af ​​følgesygdomme. De undersøgte komorbiditeter vil omfatte arteriel hypertension, diabetes, hyperlipidæmi, rygning eller tidligere rygevaner, alkoholmisbrug; enhver lidelse, inklusive kardiovaskulære, pulmonale, neurologiske, neurokirurgiske, gastrointestinale, lever-, nyre-, otologiske, endokrinologiske, dermatologiske, hæmatologiske, allergiske, immunologiske, onkologiske eller psykiatriske systemer, herunder depression, angst, søvnløshed eller andre.

De oplysninger, der vil blive indsamlet i forbindelse med hovedpineepisoden, vil omfatte tilstedeværelsen af ​​aura før anfaldet, tidspunktet, hvor hovedpinen startede, og det øjeblik, hvor lægemidlet blev brugt, lokalisering og kvalitet af smerten, hovedpineintensitet og tilstedeværelse af associerede symptomer, herunder fotofobi, fonofobi, osmofobi, forværring ved rutinemæssig fysisk aktivitet, kvalme, opkastning, kranieautonome symptomer, sløret syn eller andre symptomer. Patienterne vil vælge det mest generende symptom. Det anvendte lægemiddel, herunder dosis og timing, vil blive vurderet.

De kliniske variabler vedrørende effektivitet og tolerabilitet vil blive vurderet 2, 8 og 24 timer efter lægemiddelindtagelse. Effektivitetsvariabler vil omfatte hovedpineintensiteten og tilstedeværelsen af ​​associerede symptomer, ved brug af den samme liste, ved baseline og over de tre tidspunkter. Evnen til at fungere på de samme tidspunkter vil blive evalueret. Tolerabilitet vil blive stillet ved et åbent spørgsmål med et fritekstsvar først, og bagefter vil en liste over mulige AE'er blive givet, herunder hududslæt, træthed, mave-tarmforstyrrelser, forstoppelse, somnolens, kvalme, svimmelhed, svimmelhed, ustabilitet, seksuel dysfunktion, ubehag i brystet, svaghed, nedsat fysisk kapacitet, paræstesi, prikken, hjertebanken, bradykardi, takykardi, sløret syn og andre. Hvis patienter rapporterer nogen af ​​de anførte Aes, vil et spørgsmål om, hvorvidt symptomet begyndte efter lægemiddelindtagelsen, eller om det var til stede før stofbruget, fremkomme. Den samlede varighed af hovedpinen, den tabte tid på grund af et anfald og det globale indtryk af forandring vil blive evalueret efter 24 timer.

Datakilder/målinger Patienterne vil udfylde undersøgelsesoplysningerne på deres smartphones, tablets eller computere ved hjælp af en QR-kode eller et link, der omdirigerer hem til undersøgelsens spørgeskemaer. RedCap vil blive brugt i undersøgelsen. Spørgeskemaerne vil blive oversat til de lokale sprog.

Bias Newcastle-Ottawa-skalaen og risikoen for bias i ikke-randomiserede undersøgelser af interventioner (ROBINS-I) er blevet revideret i studiedesignfasen. Med hensyn til patientudvælgelse vil case-definition være baseret på ICHD-3 kriterierne, cases vil være repræsentative for hele migrænepopulationen, og de vil fungere som deres egne kontroller, da undersøgelsen vil sammenligne situationen før-efter medicinindtagelsen.

Resultaterne vil blive vurderet med en rekordkobling gennem RedCap, og en uafhængig statistiker vil vurdere dem, blindt for deltagerens optegnelser. Opfølgningen vil vare lang nok til, at resultaterne opstår, i 24 timer.

Studiekohorten vil blive fulgt tilstrækkeligt op med en fuldstændig opfølgning. I tilfælde af, at patienter mister til opfølgning, vil deres karakteristika blive beskrevet, og årsagerne til, at patienter mistede vil blive oplyst.

Ingen af ​​basislinjevariablerne vil forudsige den modtagne intervention.

Undersøgelsesstørrelse Der er ingen estimering af stikprøvestørrelsen, da vi tilstræber at indskrive så mange patienter som muligt. Målet er at overgå stikprøvestørrelserne fra RCTS, som varierede mellem 200-1500 patienter