Реальная эффективность и переносимость триптанов-дитанов-гепантов, TRI-DI-GEP: международное проспективное многоцентровое когортное исследование (TRIDIGEP)

Введение Мигрень является третьим по распространенности заболеванием и ведущей причиной инвалидности в наиболее продуктивные годы жизни. Инвалидность, связанную с мигренью, можно облегчить с помощью неотложного и профилактического лечения. Картина мигрени изменилась за последний год с одобрением новых методов лечения острых состояний, в том числе пероральных антагонистов пептидов, связанных с геном кальцитонина, гепантов (Римегепант, Уброгепант, Завегепант) и антагонистов 5-HT-1F, Дитанов (Лазмидитан). Они присоединились к триптанам в качестве острых препаратов, «специфичных для мигрени».

Сообщаемая эффективность этих препаратов, оцениваемая по 2-часовому прекращению боли, составляет 25-40% в случае триптанов, 32-39% в случае лазмидитан и 19-35% в случае гепантов. Ахиллово сухожилие некоторых препаратов страдает от их переносимости, что может снизить приверженность пациентов к лечению. В рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) доля пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях, возникших во время лечения (TEAE), составляла 2–25% в случае триптанов, 25–40% в группе ласмидитан и 13–17% в группе римегепанта. Кроме того, побочные эффекты были специфичными для каждого препарата, хотя (но), к счастью, приводили к прекращению лечения лишь в очень немногих случаях. Однако из-за ограничительных критериев отбора популяция, представленная в РКИ, может отличаться от общей популяции больных мигренью.

Цели Целью данного исследования является описание 1) эффективности острого лечения приступов мигрени в рутинной клинической практике, 2) переносимости препаратов и 3) изучение потенциального ответа и предикторов переносимости. Будут использоваться конечные точки, рекомендованные Международным обществом по головной боли, в том числе: 1) отсутствие боли; 2) Отсутствие самого беспокоящего симптома; 3) Устойчивая свобода от боли; 4) Полная свобода от мигрени; 5) Облегчение головной боли; 6) Продолжительность приступов; 7) Время, потерянное из-за атаки; 8) Потребность в экстренных лекарствах. Конечные точки исследования будут оцениваться через 2, 8 и 24 часа после острого употребления наркотиков.

Это исследование облегчит сбор данных о множественных атаках и множестве пациентов. Объем собранных данных позволит оценить дополнительные результаты и вопросы исследования с использованием подходов больших данных и машинного обучения. Эти вопросы будут включать, среди прочего, то, связано ли 1) немедленное применение препарата с повышенной вероятностью ответа; 2) препарат обеспечивает устойчивый ответ в течение нескольких пролеченных приступов у пациентов; 3) существуют ли предикторы ответа или отсутствия ответа; 4) переносимость препарата связана с индивидуальными факторами или факторами, связанными с приступом.

Гипотезы. Гипотезы исследования заключаются в том, что эффективность и переносимость неотложных методов лечения мигрени могут отличаться от эффективности, наблюдаемой в рандомизированных клинических исследованиях. Реакция и переносимость могут быть связаны с отдельными факторами или характеристиками самого нападения.

Дизайн исследования Исследование TRIDIGEP будет открытым, проспективным когортным исследованием с множественными атаками. Эффективность и переносимость препаратов будут проспективно описаны пациентами после нескольких приступов.

Условия исследования Исследование будет проводиться в нескольких центрах лечения головной боли и амбулаторных клиниках по всему миру, включая страны с высоким, низким и средним уровнем дохода. Все последовательные пациенты, прошедшие обследование в участвующих центрах, будут рассматриваться как кандидаты на участие в исследовании. Пациенты будут проинформированы об исследовании и приглашены к участию. Если они согласятся, их проверят на соответствие требованиям. Подходящие пациенты будут обучены использованию инструментов сбора данных. Их попросят записывать переменные исследования всякий раз, когда они используют исследуемые лекарственные препараты, по крайней мере, для одного приступа, но в идеале для каждого приступа, при котором они используют препарат, в идеале, по крайней мере, для пяти различных приступов.

Данные будут собираться самими пациентами с помощью проверенного инструмента сбора данных в рамках анкеты RedCap. QR-коды будут предоставлены пациентам для доступа к трем различным анкетам: первая будет включать подпись в форме информированного согласия и исходные демографические и клинические переменные; второй – клинические характеристики острого приступа мигрени до начала лечения и двухчасовая эффективность применяемого препарата; а третий будет включать ту же информацию с точки зрения эффективности и переносимости острого препарата, но через 8 и 24 часа после его применения. Эта методология будет отражать то, как на самом деле используются различные лекарства, поэтому также будут проанализированы факторы, которые могут быть связаны с лучшим или худшим ответом. Таким образом, в результате исследования будут получены реальные данные по многим из них, а преимущества исследования умножатся, поскольку данные по нескольким препаратам будут собраны стандартизированным способом, что позволит проводить сравнительный анализ.

Критерии отбора Пациенты будут включены в исследование, если они 1) соответствуют критериям мигрени согласно Международной классификации расстройств головной боли, 3-я версия; 2) проходят лечение триптанами, лазмидитанами или гепантами в качестве неотложной терапии в соответствии с критериями ответственного врача в соответствии с критериями рутинной клинической практики; 3) иметь смартфон, планшет или компьютер с подключением к Интернету; 4) согласиться на участие и подписать форму информированного согласия. Пациенты будут исключены, если они 1) одновременно принимают опиоиды, барбитураты или производные спорыньи; 2) имеют серьезные когнитивные или психические расстройства; 3) не способны описать эффект от применяемого препарата или недостаточно владеют местными языками.

Переменные. Исследование будет включать демографические переменные, предыдущую историю болезни и клинические переменные, связанные с лечением приступов мигрени. Демографические переменные будут включать пол, дату рождения, рост и вес. Клинические исходные переменные будут включать тип мигрени, количество головной боли и дней с мигренью в месяц, в среднем, за предыдущие три месяца, наличие ауры, предыдущее или текущее использование профилактических препаратов и наличие сопутствующих заболеваний. К изучаемым сопутствующим заболеваниям будут относиться артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия, курение или бывшая привычка к курению, злоупотребление алкоголем; любое расстройство, включая сердечно-сосудистую, легочную, неврологическую, нейрохирургическую, желудочно-кишечную, печеночную, почечную, отологическую, эндокринологическую, дерматологическую, гематологическую, аллергическую, иммунологическую, онкологическую или психиатрическую системы, включая депрессию, тревогу, бессонницу или другие.

Информация, которая будет собрана в отношении эпизода головной боли, будет включать наличие ауры до приступа, время начала головной боли и момент применения препарата, локализацию и качество боли, интенсивность головной боли и характер боли. наличие сопутствующих симптомов, включая фотофобию, фонофобию, осмофобию, ухудшение при обычной физической активности, тошноту, рвоту, краниальные вегетативные симптомы, нечеткость зрения или другие симптомы. Пациенты выберут наиболее беспокоящий симптом. Будет оценен применяемый препарат, включая дозу и время применения.

Клинические показатели эффективности и переносимости будут оцениваться через 2, 8 и 24 часа после приема препарата. Переменные эффективности будут включать интенсивность головной боли и наличие сопутствующих симптомов, используя один и тот же список, на исходном уровне и в течение трех временных точек. Будет оценена способность функционирования в одни и те же моменты времени. Переносимость будет определяться с помощью открытого вопроса с ответом в произвольной форме, а затем будет предоставлен список возможных НЯ, включая кожную сыпь, усталость, желудочно-кишечные расстройства, запор, сонливость, тошноту, головокружение, головокружение, неустойчивость, сексуальные расстройства. дисфункция, дискомфорт в груди, слабость, снижение физической работоспособности, парестезии, покалывание, сердцебиение, брадикардия, тахикардия, затуманивание зрения и другие. Если пациенты сообщают о любом из перечисленных побочных явлений, возникает вопрос о том, начался ли симптом после приема препарата или он присутствовал до приема препарата. Общая продолжительность головной боли, время, потерянное из-за приступа, и общее впечатление от изменения будут оцениваться через 24 часа.

Источники данных/измерения Пациенты будут заполнять информацию об исследовании на своих смартфонах, планшетах или компьютерах, используя QR-код или ссылку, которая перенаправит их на анкеты исследования. В исследовании будет использоваться RedCap. Анкеты будут переведены на местные языки.

Систематическая ошибка Шкала Ньюкасла-Оттавы и критерии риска систематической ошибки в нерандомизированных исследованиях вмешательств (ROBINS-I) были пересмотрены на этапе разработки исследования. Что касается отбора пациентов, определение случая будет основано на критериях ICHD-3, случаи будут репрезентативными для всей популяции мигреней, и они будут выступать в качестве собственного контроля, поскольку в исследовании будет сравниваться ситуация до и после приема препарата.

Результаты будут оцениваться с помощью привязки записей через RedCap, а независимый статистик будет оценивать их, не обращая внимания на записи участников. Последующее наблюдение будет достаточно продолжительным для достижения результатов — в течение 24 часов.

Исследуемая когорта будет находиться под адекватным и полным наблюдением. В случае потери пациентов из-под наблюдения будут описаны их характеристики и указаны причины потери пациентов.

Ни одна из базовых переменных не сможет предсказать полученное вмешательство.

Размер исследования Оценочный размер выборки не определен, поскольку мы стремимся охватить как можно больше пациентов. Цель состоит в том, чтобы превзойти размеры выборки RCTS, которая колебалась от 200 до 1500 пациентов.