Skuteczność i tolerancja tryptanów-ditanów-gepantów w świecie rzeczywistym, TRI-DI-GEP: międzynarodowe prospektywne wieloośrodkowe badanie kohortowe (TRIDIGEP)

Wprowadzenie Migrena jest trzecią najczęstszą chorobą i główną przyczyną lat przeżytych z niepełnosprawnością w najbardziej produktywnych latach życia. Niepełnosprawność związaną z migreną można złagodzić poprzez leczenie doraźne i zapobiegawcze. W ostatnim roku krajobraz migreny zmienił się wraz z zatwierdzeniem nowych, doraźnych metod leczenia, w tym doustnych antagonistów peptydów związanych z genem kalcytoniny, gepantów (Rimegepant, Ubrogepant, Zavegepant) i antagonistów 5-HT-1F, Ditans (Lasmiditan). Dołączyły one do tryptanów jako ostre leki „specyficzne dla migreny”.

Odnotowana skuteczność tych leków, oceniana na podstawie 2-godzinnego ustąpienia bólu, wynosi 25–40% w przypadku tryptanów, 32–39% w przypadku lasmiditanu i 19–35% w przypadku gepantów. Ścięgno Achillesa niektórych leków charakteryzuje się tolerancją, która może zmniejszać przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. W randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) odsetek pacjentów, którzy zgłosili zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE), wynosił od 2 do 25% w przypadku tryptanów, 25 do 40% po lasmiditanie i 13 do 17% po Rimegepancie. Ponadto działania niepożądane były zależne od leku, chociaż (ale) na szczęście powodowały przerwanie leczenia tylko w nielicznych przypadkach. Jednak ze względu na restrykcyjne kryteria kwalifikacyjne populacja reprezentowana w RCT może różnić się od ogólnej populacji chorych na migrenę.

Cele Celem tego badania jest opisanie 1) skuteczności doraźnego leczenia napadów migreny w rutynowej praktyce klinicznej, 2) tolerancji leków oraz 3) zbadanie potencjalnych czynników prognostycznych odpowiedzi i tolerancji. Zastosowane zostaną punkty końcowe zalecane przez Międzynarodowe Towarzystwo Bólu Głowy, obejmujące: 1) brak bólu; 2) Brak najbardziej dokuczliwego objawu; 3) Trwała wolność od bólu; 4) Całkowita wolność od migreny; 5) Ulga w bólu głowy; 6) Czas trwania ataków; 7) Czas stracony w wyniku ataku; 8) Potrzeba leku doraźnego. Punkty końcowe badania zostaną ocenione po 2, 8 i 24 godzinach od ostrego zażycia narkotyku.

Badanie to ułatwi gromadzenie danych z wielokrotnych ataków i wielu pacjentów. Ilość zebranych danych pozwoli na ocenę dodatkowych wyników i pytań badawczych, z wykorzystaniem podejść Big Data i Machine Learning. Do pytań tych należeć będzie m.in.: czy 1) szybkie zastosowanie leku wiąże się ze zwiększonym prawdopodobieństwem uzyskania odpowiedzi; 2) lek zapewnia stałą odpowiedź w ramach kilku leczonych ataków u pacjentów; 3) istnieją predyktory odpowiedzi lub braku odpowiedzi; 4) tolerancja leku jest związana z czynnikami indywidualnymi lub związanymi z atakiem.

Hipotezy Hipotezy badawcze są takie, że skuteczność i tolerancja doraźnych metod leczenia migreny może różnić się od skuteczności obserwowanej w randomizowanych badaniach klinicznych. Odpowiedź i tolerancja mogą być związane z indywidualnymi czynnikami lub charakterystyką samego ataku.

Projekt badania Badanie TRIDIGEP będzie otwartym, prospektywnym badaniem kohortowym z wieloma atakami. Skuteczność i tolerancja leków zostaną prospektywnie opisane przez pacjentów po wielokrotnych atakach.

Miejsce badania Badanie będzie prowadzone w wielu ośrodkach i przychodniach leczenia bólu głowy na całym świecie, w tym w krajach o wysokich oraz niskich i średnich dochodach. Wszyscy kolejni pacjenci oceniani w uczestniczących ośrodkach będą brani pod uwagę przy udziale w badaniu. Pacjenci zostaną poinformowani o badaniu i zaproszeni do udziału, a jeśli wyrażą zgodę, zostaną sprawdzeni pod kątem kwalifikowalności. Kwalifikujący się pacjenci zostaną przeszkoleni w zakresie korzystania z instrumentów do gromadzenia danych. Zostaną poproszeni o zarejestrowanie zmiennych badania za każdym razem, gdy stosują badane produkty lecznicze, w przypadku co najmniej jednego ataku, ale w idealnym przypadku w przypadku każdego ataku, w którym używają leku, najlepiej w przypadku co najmniej pięciu różnych ataków.

Dane będą zbierane przez samych pacjentów za pomocą zatwierdzonego narzędzia do gromadzenia danych w ramach kwestionariusza RedCap. Pacjenci otrzymają kody QR umożliwiające dostęp do trzech różnych kwestionariuszy: pierwszy będzie zawierał podpis formularza świadomej zgody oraz wyjściowe zmienne demograficzne i kliniczne; druga dotyczyć będzie charakterystyki klinicznej ostrego ataku migreny przed przyjęciem leczenia i 2-godzinnej skuteczności zastosowanego leku; a trzeci będzie zawierał te same informacje w zakresie skuteczności i tolerancji ostrego leku, ale 8 i 24 godziny po jego zastosowaniu. Metodologia ta odzwierciedli sposób rzeczywistego stosowania różnych leków, tak aby przeanalizowane zostały również czynniki, które mogą wiązać się z lepszą lub gorszą reakcją. Tym samym w badaniu zostaną zebrane dane dotyczące wielu z nich w warunkach rzeczywistych, a korzyści z niego wynikające zostaną zwielokrotnione, ponieważ dane dotyczące kilku leków będą gromadzone w ustandaryzowany sposób, co umożliwi analizy porównawcze.

Kryteria kwalifikacyjne Pacjenci zostaną włączeni, jeśli 1) spełniają kryteria migreny, zgodnie z Międzynarodową Klasyfikację Zespołów Bólu Głowy, wersja 3; 2) są leczeni tryptanami, lasmiditanem lub gepantami w ramach terapii doraźnych, zgodnie z kryteriami lekarza prowadzącego i kryteriami rutynowej praktyki klinicznej; 3) posiadać smartfon, tablet lub komputer z dostępem do Internetu; 4) wyrazić zgodę na udział i podpisać formularz świadomej zgody. Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli 1) jednocześnie stosują opioidy, barbiturany lub pochodne sporyszu; 2) mają poważne zaburzenia poznawcze lub psychiczne; 3) nie potrafią opisać działania zastosowanego leku lub nie znają w wystarczającym stopniu lokalnych języków.

Zmienne Badanie obejmie zmienne demograficzne, historię choroby i zmienne kliniczne związane z leczonymi napadami migreny. Zmienne demograficzne będą obejmować płeć, datę urodzenia, wzrost i wagę. Kliniczne zmienne wyjściowe będą obejmować rodzaj migreny, liczbę dni z bólem głowy i migreną w miesiącu średnio w ciągu ostatnich trzech miesięcy, obecność aury, wcześniejsze lub obecne stosowanie leków zapobiegawczych oraz obecność chorób współistniejących. Badane choroby współistniejące będą obejmowały nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, hiperlipidemię, palenie tytoniu lub dawny nawyk palenia, nadużywanie alkoholu; wszelkie zaburzenia, w tym układu krążenia, płuc, neurologiczne, neurochirurgiczne, żołądkowo-jelitowe, wątrobowe, nerkowe, otologiczne, endokrynologiczne, dermatologiczne, hematologiczne, alergiczne, układu immunologicznego, onkologicznego lub psychiatrycznego, w tym depresja, stany lękowe, bezsenność i inne.

Informacje, które zostaną zebrane w związku z epizodem bólu głowy, będą obejmować obecność aury przed atakiem, czas wystąpienia bólu głowy i moment zażycia leku, lokalizację i jakość bólu, intensywność bólu głowy oraz obecność towarzyszących objawów, w tym światłowstrętu, fonofobii, osmofobii, nasilenie w wyniku rutynowej aktywności fizycznej, nudności, wymioty, czaszkowe objawy autonomiczne, niewyraźne widzenie lub inne objawy. Pacjenci wybiorą najbardziej uciążliwy objaw. Ocenie zostanie poddany zastosowany lek, w tym dawka i czas podania.

Zmienne kliniczne dotyczące skuteczności i tolerancji zostaną ocenione 2, 8 i 24 godziny po przyjęciu leku. Zmienne skuteczności będą obejmować intensywność bólu głowy i obecność powiązanych objawów, przy użyciu tej samej listy, na początku i w trzech punktach czasowych. Oceniana będzie zdolność funkcjonowania w tych samych punktach czasowych. Tolerancja zostanie zadana w formie pytania otwartego z odpowiedzią w postaci dowolnego tekstu, a następnie zostanie przedstawiona lista możliwych działań niepożądanych, w tym wysypka skórna, zmęczenie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaparcia, senność, nudności, zawroty głowy, zawroty głowy, niestabilność, zaburzenia seksualne dysfunkcja, dyskomfort w klatce piersiowej, osłabienie, zmniejszona wydolność fizyczna, parestezje, mrowienie, kołatanie serca, bradykardia, tachykardia, niewyraźne widzenie i inne. Jeśli pacjent zgłosi którykolwiek z wymienionych Aes, pojawi się pytanie, czy objaw zaczął się po zażyciu leku, czy też występował przed zażyciem leku. Całkowity czas trwania bólu głowy, czas stracony w wyniku ataku i ogólne wrażenie zmiany zostaną ocenione po 24 godzinach.

Źródła danych/pomiary Pacjenci będą uzupełniać informacje dotyczące badania na swoich smartfonach, tabletach lub komputerach, korzystając z kodu QR lub linku, który przekieruje ich do kwestionariuszy badania. W badaniu zostanie wykorzystany RedCap. Kwestionariusze zostaną przetłumaczone na języki lokalne.

Błędy Skala Newcastle-Ottawa i kryteria ryzyka błędu systematycznego w nierandomizowanych badaniach interwencji (ROBINS-I) zostały zweryfikowane na etapie projektowania badania. Jeśli chodzi o dobór pacjentów, definicja przypadku będzie oparta na kryteriach ICHD-3, przypadki będą reprezentatywne dla całej populacji chorych na migrenę i będą stanowić własną kontrolę, ponieważ w badaniu porównana zostanie sytuacja przed i po przyjęciu leku.

Wyniki zostaną ocenione na podstawie powiązania rekordów za pośrednictwem RedCap, a niezależny statystyk dokona ich oceny, nie zważając na dane uczestnika. Okres obserwacji będzie wystarczająco długi, aby wystąpiły wyniki – 24 godziny.

Kohorta badana będzie odpowiednio monitorowana, łącznie z pełną obserwacją. W przypadku utraty pacjentów przez okres obserwacji, zostanie opisana ich charakterystyka i podane zostaną przyczyny utraty pacjentów.

Żadna ze zmiennych wyjściowych nie będzie w stanie przewidzieć otrzymanej interwencji.

Wielkość badania Nie szacuje się wielkości próby, ponieważ naszym celem jest włączenie jak największej liczby pacjentów. Celem jest przekroczenie wielkości próby z RCTS, która wahała się od 200 do 1500 pacjentów