Verkliga effektiviteten och toleransen för Triptaner-Ditans-Gepants, TRI-DI-GEP: en internationell prospektiv multicentrisk kohortstudie (TRIDIGEP)

Inledning Migrän är den tredje vanligaste sjukdomen och den främsta orsaken till att man levt med funktionshinder under de mest produktiva åren av livet. Migränrelaterade funktionsnedsättningar kan lindras genom akut och förebyggande behandling. Migränlandskapet har förändrats under det senaste året, med godkännandet av nya akuta behandlingar, inklusive orala kalcitoningen-relaterade peptidantagonister, gepants (Rimegepant, Ubrogepant, Zavegepant) och 5-HT-1F-antagonister, Ditans (Lasmiditan). Dessa har anslutit sig till Triptans som akuta "migränspecifika" läkemedel.

Den rapporterade effekten av dessa läkemedel, bedömd efter 2 timmars smärtfrihet, är mellan 25-40% i fallet med triptaner, 32-39% i fallet med Lasmiditan och 19-35% i fallet med gepants. Akillessenan hos vissa läkemedel är tolerabilitet, vilket kan minska patienternas följsamhet. I de randomiserade kontrollerade studierna (RCT) var andelen patienter som rapporterade behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE) mellan 2-25 % i fallet med triptaner, 25-40 % efter Lasmiditan och 13-17 % efter Rimegepant. Dessutom var biverkningarna läkemedelsspecifika, även om (men) lyckligtvis bara resulterade i att behandlingen avbröts i mycket få fall. Men på grund av restriktiva behörighetskriterier kan befolkningen som representeras i RCT skilja sig från den allmänna migränpopulationen.

Syfte Denna studie syftar till att beskriva 1) effektiviteten av akuta behandlingar av migränattacker i rutinmässig klinisk praxis, 2) tolerabiliteten av läkemedlen och 3) att utforska potentiella svars- och tolerabilitetsprediktorer. De effektmått som rekommenderas av International Headache Society kommer att användas, inklusive: 1) Smärtfrihet; 2) Frånvaro av det mest besvärande symtomet; 3) Ihållande smärtfrihet; 4) Total frihet från migrän; 5) Lindring av huvudvärk; 6) Attackernas varaktighet; 7) förlorad tid på grund av en attack; 8) Behov av räddningsmedicin. Studiens effektmått kommer att bedömas 2, 8 och 24 timmar efter den akuta droganvändningen.

Denna studie kommer att underlätta insamlingen av data från flera attacker och många patienter. Mängden insamlad data kommer att tillåta utvärdering av ytterligare resultat och forskningsfrågor genom att använda metoder för Big Data och Machine Learning. Dessa frågor kommer bland annat att inkludera om 1) omedelbar användning av läkemedlet är förknippat med en ökad sannolikhet för svar; 2) läkemedlet ger ett konsekvent svar inom flera behandlade attacker hos patienter; 3) det finns några svars- eller uteblivna prediktorer; 4) läkemedlets tolerabilitet är förknippat med individuella eller attackrelaterade faktorer.

Hypoteser Studiens hypoteser är att effektiviteten och tolerabiliteten av de akuta behandlingarna av migrän kan skilja sig från den observerade effekten från de randomiserade kliniska prövningarna. Responsen och tolerabiliteten kan vara relaterad till individuella faktorer eller egenskaperna hos själva attacken.

Studiedesign TRIDIGEP-studien kommer att vara en öppen, prospektiv kohortstudie med flera attacker. Läkemedlens effektivitet och tolerabilitet kommer att beskrivas prospektivt av patienterna över flera attacker.

Studiemiljö Studien kommer att hållas på flera huvudvärkscentra och huvudvärkspolikliniker från hela världen, inklusive höginkomstländer och låg- och medelinkomstländer. Alla på varandra följande patienter som utvärderas på de deltagande platserna kommer att övervägas för att delta i studien. Patienterna kommer att informeras om studien och bjudas in att delta, om de accepterar kommer de att screenas för behörighet. Berättigade patienter kommer att utbildas i användningen av instrumenten för datainsamling. De kommer att uppmanas att registrera studievariablerna när de använder de undersökta läkemedelsprodukterna, för minst en attack, men helst för varje attack som de använder drogen, helst för minst fem olika attacker.

Data kommer att samlas in av patienterna själva, med ett validerat datainsamlingsinstrument i ett RedCap-enkät. QR-koder kommer att ges till patienterna för att få tillgång till tre olika frågeformulär: den första kommer att inkludera signaturen för informerat samtycke och grundlinjens demografiska och kliniska variabler; den andra kommer att vara för kliniska egenskaper hos den akuta migränattacken före intag av behandlingen och 2-timmarseffektiviteten hos det använda läkemedlet; och den tredje kommer att innehålla samma information när det gäller effektivitet och tolerabilitet för det akuta läkemedlet men 8 och 24 timmar efter dess användning. Denna metod kommer att spegla hur de olika läkemedlen verkligen används, så att faktorer som kan vara förknippade med bättre eller sämre respons också analyseras. Således kommer studien att producera verklig data från många av dem, och fördelarna med studien kommer att mångdubblas, eftersom data från flera läkemedel kommer att samlas in på ett standardiserat sätt, vilket möjliggör jämförande analyser.

Behörighetskriterier Patienter kommer att inkluderas om de 1) uppfyller kriterierna för migrän, enligt International Classification of Headache Disorders, 3:e versionen; 2) behandlas med triptaner, Lasmiditan eller Gepants som akuta terapier i enlighet med deras ansvariga läkares kriterier enligt rutinmässiga kliniska praxiskriterier; 3) har en smartphone, surfplatta eller dator med internetanslutning; 4) acceptera att delta och underteckna formuläret för informerat samtycke. Patienter kommer att uteslutas om de 1) har en samtidig användning av opioider, barbiturater eller ergotderivat; 2) har allvarliga kognitiva eller psykiatriska störningar; 3) inte kan beskriva resultatet av det använda läkemedlet eller har otillräckliga kunskaper i de lokala språken.

Variabler Studien kommer att inkludera demografiska variabler, tidigare medicinsk historia och kliniska variabler relaterade till de behandlade migränattackerna. Demografiska variabler inkluderar kön, födelsedatum, längd och vikt. Kliniska baslinjevariabler kommer att inkludera typen av migrän, antalet huvudvärk och migrändagar per månad i genomsnitt under de föregående tre månaderna, förekomsten av aura, tidigare eller aktuell användning av förebyggande mediciner och förekomsten av samsjukligheter. De studerade komorbiditeterna kommer att inkludera arteriell hypertoni, diabetes, hyperlipidemi, rökning eller tidigare rökvana, alkoholmissbruk; någon störning, inklusive kardiovaskulära, pulmonella, neurologiska, neurokirurgiska, gastrointestinala, hepatiska, njure, otologiska, endokrinologiska, dermatologiska, hematologiska, allergiska, immunologiska, onkologiska eller psykiatriska system, inklusive depression, ångest, sömnlöshet eller andra.

Informationen som kommer att samlas in relaterad till huvudvärksepisoden kommer att inkludera närvaron av aura före attacken, tidpunkten när huvudvärken började och ögonblicket när läkemedlet användes, lokalisering och kvalitet på smärtan, huvudvärkintensitet och närvaro av associerade symtom, inklusive fotofobi, fonofobi, osmofobi, försämring av rutinmässig fysisk aktivitet, illamående, kräkningar, kraniala autonoma symtom, suddig syn eller andra symtom. Patienterna kommer att välja det mest besvärande symtomet. Det använda läkemedlet, inklusive dos och tidpunkt, kommer att bedömas.

De kliniska variablerna avseende effektivitet och tolerabilitet kommer att bedömas 2, 8 och 24 timmar efter läkemedelsintag. Effektivitetsvariabler kommer att inkludera huvudvärkintensiteten och närvaron av associerade symtom, med samma lista, vid baslinjen och under de tre tidpunkterna. Förmågan att fungera vid samma tidpunkter kommer att utvärderas. Tolerabilitet kommer att ställas av en öppen fråga med ett fritextsvar först, och efteråt kommer en lista över möjliga biverkningar att tillhandahållas, inklusive hudutslag, trötthet, gastrointestinala störningar, förstoppning, somnolens, illamående, yrsel, yrsel, ostadighet, sexuell dysfunktion, obehag i bröstet, svaghet, nedsatt fysisk kapacitet, parestesi, stickningar, hjärtklappning, bradykardi, takykardi, suddig syn och andra. Om patienter rapporterar något av de listade Aes, kommer en fråga om symtomet började efter läkemedelsintaget eller om det fanns före läkemedelsanvändningen. Den totala varaktigheten av huvudvärken, den förlorade tiden på grund av en attack och det globala intrycket av förändring kommer att utvärderas efter 24 timmar.

Datakällor/mätningar Patienterna kommer att fylla i studieinformationen på sina smartphones, surfplattor eller datorer, med hjälp av en QR-kod eller en länk som omdirigerar hem till studienkäterna. RedCap kommer att användas i studien. Frågeformulären kommer att översättas till de lokala språken.

Bias Newcastle-Ottawa-skalan och Risk of Bias in Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I) kriterier har reviderats i studiens designfas. När det gäller patienturval kommer falldefinitionen att baseras på ICHD-3-kriterierna, fallen kommer att vara representativa för hela migränpopulationen och de kommer att fungera som sina egna kontroller, eftersom studien kommer att jämföra situationen före-efter läkemedelsintaget.

Resultaten kommer att bedömas med en rekordkoppling via RedCap, och en oberoende statistiker kommer att bedöma dem, blind för deltagarens register. Uppföljningen kommer att vara tillräckligt lång för att resultaten ska inträffa, under 24 timmar.

Studiekohorten kommer att följas upp adekvat, med en fullständig uppföljning. Om patienter förloras för uppföljning kommer deras egenskaper att beskrivas och orsakerna till att patienter förlorade kommer att anges.

Ingen av baslinjevariablerna kommer att förutsäga mottagen intervention.

Studiestorlek Det finns ingen uppskattning av provstorleken, eftersom vi strävar efter att registrera så många patienter som möjligt. Målet är att överträffa urvalsstorlekarna från RCTS, som sträckte sig mellan 200-1500 patienter