Wirksamkeit und Verträglichkeit von Triptanen-Ditans-Gepants in der Praxis, TRI-DI-GEP: eine internationale prospektive multizentrische Kohortenstudie (TRIDIGEP)

Einleitung Migräne ist die dritthäufigste Erkrankung und die häufigste Ursache dafür, dass Menschen in den produktivsten Lebensjahren mit Behinderungen leben. Migränebedingte Behinderungen können durch akute und präventive Behandlung gelindert werden. Die Migränelandschaft hat sich im letzten Jahr durch die Zulassung neuartiger Akutbehandlungen verändert, darunter orale Calcitonin-Gen-verwandte-Peptid-Antagonisten, die Gepants (Rimegepant, Ubrogepant, Zavegepant) und 5-HT-1F-Antagonisten, die Ditans (Lasmiditan). Diese haben sich den Triptanen als akute „Migräne-spezifische“ Medikamente angeschlossen.

Die berichtete Wirksamkeit dieser Medikamente, gemessen an der Schmerzfreiheit von 2 Stunden, liegt bei Triptanen zwischen 25 und 40 %, bei Lasmiditan bei 32 bis 39 % und bei Gepants bei 19 bis 35 %. Die Achillessehnenschwäche einiger Medikamente ist verträglich, was die Therapietreue der Patienten beeinträchtigen kann. In den randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) lag der Anteil der Patienten, die über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) berichteten, zwischen 2–25 % bei Triptanen, 25–40 % bei Lasmiditan und 13–17 % bei Rimegepant. Darüber hinaus waren Nebenwirkungen medikamentenspezifisch, führten aber glücklicherweise nur in sehr wenigen Fällen zu einem Abbruch der Behandlung. Aufgrund restriktiver Zulassungskriterien kann sich die im RCT dargestellte Population jedoch von der allgemeinen Migränepopulation unterscheiden.

Ziele Diese Studie zielt darauf ab, 1) die Wirksamkeit der Akutbehandlungen von Migräneattacken in der klinischen Routinepraxis zu beschreiben, 2) die Verträglichkeit der Medikamente und 3) mögliche Prädiktoren für Reaktion und Verträglichkeit zu untersuchen. Dabei kommen die von der International Headache Society empfohlenen Endpunkte zum Einsatz, darunter: 1) Schmerzfreiheit; 2) Fehlen des störendsten Symptoms; 3) Anhaltende Schmerzfreiheit; 4) Völlige Migränefreiheit; 5) Linderung von Kopfschmerzen; 6) Dauer der Angriffe; 7) Zeitverlust durch einen Angriff; 8) Bedarf an Notfallmedikamenten. Die Studienendpunkte werden 2, 8 und 24 Stunden nach dem akuten Drogenkonsum bewertet.

Diese Studie wird die Sammlung von Daten von mehreren Angriffen und vielen Patienten erleichtern. Die Menge der gesammelten Daten wird die Bewertung zusätzlicher Ergebnisse und Forschungsfragen durch den Einsatz von Big Data- und Machine-Learning-Ansätzen ermöglichen. Zu diesen Fragen gehört unter anderem, ob 1) die sofortige Einnahme des Medikaments mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Reaktion verbunden ist; 2) Das Medikament sorgt bei mehreren behandelten Anfällen bei Patienten für eine konsistente Reaktion. 3) es gibt Antwort- oder Nichtantwort-Prädiktoren; 4) Die Verträglichkeit des Arzneimittels hängt von individuellen oder anfallbedingten Faktoren ab.

Hypothesen Die Studienhypothesen gehen davon aus, dass die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Akutbehandlungen von Migräne von der beobachteten Wirksamkeit aus den randomisierten klinischen Studien abweichen könnte. Die Reaktion und Verträglichkeit könnten mit einzelnen Faktoren oder den Merkmalen des Angriffs selbst zusammenhängen.

Studiendesign Die TRIDIGEP-Studie wird eine offene, prospektive Kohortenstudie mit mehreren Angriffen sein. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Medikamente wird prospektiv von den Patienten über mehrere Anfälle hinweg beschrieben.

Studiensetting Die Studie wird in mehreren Kopfschmerzzentren und Kopfschmerzambulanzen auf der ganzen Welt durchgeführt, darunter auch in Ländern mit hohem und niedrigem und mittlerem Einkommen. Alle aufeinanderfolgenden Patienten, die an den teilnehmenden Standorten untersucht wurden, werden für die Teilnahme an der Studie berücksichtigt. Die Patienten werden über die Studie informiert und zur Teilnahme eingeladen. Wenn sie zustimmen, werden sie auf ihre Eignung überprüft. Geeignete Patienten werden in der Verwendung der Datenerfassungsinstrumente geschult. Sie werden gebeten, die Studienvariablen jedes Mal aufzuzeichnen, wenn sie die untersuchten Arzneimittel verwenden, und zwar für mindestens einen Anfall, idealerweise jedoch für jeden Anfall, bei dem sie das Medikament verwenden, idealerweise für mindestens fünf verschiedene Anfälle.

Die Daten werden von den Patienten selbst mit einem validierten Datenerfassungsinstrument im Rahmen eines RedCap-Fragebogens erhoben. Den Patienten werden QR-Codes für den Zugriff auf drei verschiedene Fragebögen ausgehändigt: Der erste enthält die Unterschrift des Einverständnisformulars sowie die demografischen und klinischen Basisvariablen; der zweite wird sich mit den klinischen Merkmalen des akuten Migräneanfalls vor der Einnahme der Behandlung und der 2-Stunden-Wirksamkeit des eingesetzten Arzneimittels befassen; und die dritte wird die gleichen Informationen hinsichtlich der Wirksamkeit und Verträglichkeit des akuten Arzneimittels enthalten, jedoch 8 und 24 Stunden nach seiner Anwendung. Diese Methodik wird widerspiegeln, wie die verschiedenen Medikamente tatsächlich eingesetzt werden, sodass auch Faktoren analysiert werden, die mit einer besseren oder schlechteren Reaktion verbunden sein könnten. Somit wird die Studie von vielen von ihnen reale Daten liefern, und der Nutzen der Studie wird sich vervielfachen, da Daten von mehreren Medikamenten auf standardisierte Weise gesammelt werden, was vergleichende Analysen ermöglicht.

Zulassungskriterien Patienten werden eingeschlossen, wenn sie 1) die Kriterien für Migräne gemäß der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen, 3. Version, erfüllen; 2) werden mit Triptanen, Lasmiditan oder Gepants als Akuttherapien gemäß den Kriterien ihres verantwortlichen Arztes unter routinemäßigen Kriterien der klinischen Praxis behandelt; 3) über ein Smartphone, Tablet oder einen Computer mit Internetverbindung verfügen; 4) Akzeptieren Sie die Teilnahme und unterschreiben Sie die Einverständniserklärung. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie 1) gleichzeitig Opioide, Barbiturate oder Mutterkornderivate einnehmen; 2) schwere kognitive oder psychiatrische Störungen haben; 3) sind nicht in der Lage, die Wirkung des eingesetzten Arzneimittels zu beschreiben oder verfügen über unzureichende Kenntnisse der Landessprachen.

Variablen Die Studie umfasst demografische Variablen, Vorgeschichte und klinische Variablen im Zusammenhang mit den behandelten Migräneattacken. Zu den demografischen Variablen gehören Geschlecht, Geburtsdatum, Größe und Gewicht. Zu den klinischen Basisvariablen gehören die Art der Migräne, die durchschnittliche Anzahl der Kopfschmerz- und Migränetage pro Monat in den letzten drei Monaten, das Vorhandensein einer Aura, die vorherige oder aktuelle Einnahme präventiver Medikamente und das Vorhandensein von Komorbiditäten. Zu den untersuchten Komorbiditäten gehören arterielle Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Rauchen oder frühere Rauchgewohnheiten, Alkoholmissbrauch; jede Störung, einschließlich kardiovaskulärer, pulmonaler, neurologischer, neurochirurgischer, gastrointestinaler, hepatischer, Nieren-, otologischer, endokrinologischer, dermatologischer, hämatologischer, allergischer, immunologischer, onkologischer oder psychiatrischer Systeme, einschließlich Depressionen, Angstzuständen, Schlaflosigkeit oder anderen.

Zu den Informationen, die im Zusammenhang mit der Kopfschmerzepisode gesammelt werden, gehören das Vorhandensein einer Aura vor dem Anfall, der Zeitpunkt, zu dem die Kopfschmerzen begannen, und der Zeitpunkt, zu dem das Medikament eingenommen wurde, die Lokalisierung und Qualität des Schmerzes, die Intensität des Kopfschmerzes usw Vorhandensein damit verbundener Symptome, einschließlich Photophobie, Phonophobie, Osmophobie, Verschlechterung durch routinemäßige körperliche Aktivität, Übelkeit, Erbrechen, kraniale autonome Symptome, verschwommenes Sehen oder andere Symptome. Der Patient wählt das störendste Symptom aus. Das eingesetzte Medikament, einschließlich der Dosis und des Zeitpunkts, wird beurteilt.

Die klinischen Variablen hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit werden 2, 8 und 24 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels bewertet. Zu den Wirksamkeitsvariablen gehören die Kopfschmerzintensität und das Vorhandensein damit verbundener Symptome, wobei dieselbe Liste zu Beginn und über die drei Zeitpunkte hinweg verwendet wird. Die Funktionsfähigkeit zu den gleichen Zeitpunkten wird bewertet. Die Verträglichkeit wird zunächst durch eine offene Frage mit einer Freitextantwort abgefragt. Anschließend wird eine Liste möglicher Nebenwirkungen bereitgestellt, darunter Hautausschlag, Müdigkeit, Magen-Darm-Störungen, Verstopfung, Schläfrigkeit, Übelkeit, Schwindel, Schwindel, Unruhe, sexuelle Unruhe Funktionsstörungen, Beschwerden in der Brust, Schwäche, verminderte körperliche Leistungsfähigkeit, Parästhesien, Kribbeln, Herzklopfen, Bradykardie, Tachykardie, verschwommenes Sehen und andere. Wenn Patienten über eines der aufgeführten Nebenwirkungen berichten, erscheint eine Frage dazu, ob das Symptom nach der Medikamenteneinnahme begann oder ob es bereits vor dem Medikamentenkonsum vorhanden war. Die Gesamtdauer der Kopfschmerzen, die durch einen Anfall verlorene Zeit und der globale Eindruck der Veränderung werden nach 24 Stunden ausgewertet.

Datenquellen/Messungen: Die Patienten füllen die Studieninformationen auf ihren Smartphones, Tablets oder Computern aus und verwenden dabei einen QR-Code oder einen Link, der sie zu den Studienfragebögen weiterleitet. RedCap wird in der Studie verwendet. Die Fragebögen werden in die Landessprachen übersetzt.

Bias Die Newcastle-Ottawa-Skala und die ROBINS-I-Kriterien (Risk of Bias in Non-randomized Studies of Interventions) wurden in der Studiendesignphase überarbeitet. In Bezug auf die Patientenauswahl basiert die Falldefinition auf den ICHD-3-Kriterien. Die Fälle sind repräsentativ für die gesamte Migränepopulation und dienen als eigene Kontrollen, da in der Studie die Situation vor und nach der Medikamenteneinnahme verglichen wird.

Die Ergebnisse werden mit einer Datensatzverknüpfung über RedCap bewertet und von einem unabhängigen Statistiker bewertet, der die Aufzeichnungen des Teilnehmers nicht berücksichtigt. Die Nachbeobachtung dauert 24 Stunden lang genug, damit die Ergebnisse eintreten.

Die Studienkohorte wird angemessen und vollständig weiterverfolgt. Für den Fall, dass Patienten für die Nachsorge verloren gehen, werden ihre Merkmale beschrieben und die Gründe für den Verlust von Patienten angegeben.

Keine der Basisvariablen wird die erhaltene Intervention vorhersagen.

Studiengröße Es gibt keine Schätzung der Stichprobengröße, da wir versuchen, so viele Patienten wie möglich aufzunehmen. Ziel ist es, die Stichprobengröße des RCTS zu übertreffen, die zwischen 200 und 1500 Patienten lag